MS275用于治疗白血病并已经进入临床Ⅱ期试验阶段,它是Ⅰ类组蛋白去乙酰化酶抑制剂,通过激活p21WAF1/CIP1、TβRⅡ、TRAIL和抑制Bcl-2、XIAP等分子,从而抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡并阻止肿瘤细胞迁移。单独使用MS275在癌症治疗中表现出很强的抗肿瘤潜质,但是长期使用高剂量的MS275会使患者对该药产生耐药性及副作用。我们发现,传统中药汉防己甲素(Tetrandrine)与MS275联合使用能够显著诱导肿瘤细胞凋亡,而对正常细胞无明显毒副作用。并且,我们检测到凋亡过程中伴随着ROS的激活,用ROS的清除剂NAC可以拯救细胞的死亡,因此我们认为ROS参与调控双药诱导的细胞凋亡。另外,众多研究表明ROS的激活可以导致线粒体发生氧化损伤,表现出线粒体膜电位下降等现象,我们发现双药处理细胞后,线粒体膜电位发生显著下降。紧接着,我们对双药联合诱导凋亡的机制作进一步探索时发现:双药处理后细胞内的Akt表达上调,但Akt的抑制剂Wortmanine并不能拯救细胞的死亡,因此我们认为Akt并不参与该凋亡过程的调控。进一步研究发现,Bax基因缺失的HCT116细胞对Tetrandrine与MS275联合用药耐受,表现为细胞存活率上升、细胞凋亡减少,并且异源回复表达Bax后可以显著逆转HCT116 Bax-/-细胞的耐药性。与Bax调控双药诱导凋亡的过程相似,p53基因缺失的HCT116细胞同样对双药处理不敏感。最后,我们用裸鼠构建肿瘤异种移植模型也得到与体内细胞实验相符的结果,即Tetrandrine与MS275在体内也能显著诱导肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤生长。因此,我们通过体内及体外实验发现Tetrandrine与MS275联合用药具有显著的协同抗肿瘤作用,这一发现将为临床上联合化疗的应用提供理论依据。