双丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，即9α-氯-11β，17α，21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二丙酸酯，是新一代人工合成的糖皮质激素，局部抗炎效果显著，对血管有收缩作用，可用于治疗哮喘、皮肤炎和过敏性鼻炎。由于双丙酸倍氯米松可选择性地作用于呼吸器官的组织细胞，影响靶基因转录的特异环节，所以其气雾制剂在控制鼻炎和治疗哮喘方面比口服药物更有效也更经济。目前，国内生产该气雾剂的厂家很多，而原料药却只有少部分为国产。因此，开发一条低成本、高收率、简单易行及绿色环保的双丙酸倍氯米松合成工艺路线具有重大的社会效益和经济效益。本文结合微生物转化法和化学合成法设计了一条双丙酸倍氯米松的合成工艺路线。以环氧黄体酮为原料，经过11-羟化，1，2-脱氢两步微生物法以及引入16β-甲基和17α-，21-羟基，21-丙酸酯基，9，11-双键，17-丙酸酯基和9α-氯及11β-羟基五步化学合成过程，最终获得了含量为99.7％的双丙酸倍氯米松，产物总收率为30％。首先，利用紫外线-β射线联合诱变法，筛选得到高产蓝色犁头霉菌(Absidia coerulea)AB04-12，用于11-羟化微生物转化。在转化过程中，优化了11-羟化微生物转化投料方式和发酵工艺。通过比较甲醇、乙醇、1，2-丙二醇和N，N-二甲基甲酰胺四种溶剂悬浮投料的转化率大小，确定1，2-丙二醇为有机溶剂悬浮投料方式中的最佳溶剂。进一步研究了新型的水溶液悬浮投料方式，在粒径为0.84μm的底物中，加入水、β-环糊精、吐温80和微量乙醇，超声波振荡形成悬浮液后，直接投料，将10g/L投料浓度下的转化率提高到了70％左右。采用多层前传神经网络(MFNN)和粒子群算法(PSO)优化了培养基和水悬浮投料添加物配比，得到最适添加浓度为葡萄糖15.58g/L，玉米浆27.02g/L，酵母膏3.47g/L，硫酸铵10.72g/L，硫酸镁0.62g/L，吐温80 0.68g/L，β-环糊精10.00g/L，青霉素0.04g/L。经验证，摇瓶中11-羟化过程在10g/L投料浓度下转化率达到87.5％。采用上述优化条件和水溶液悬浮投料，进行了3.7L发酵罐中蓝色犁头霉的11-羟化催化过程研究，20g/L投料浓度底物的转化率仍能达到86.6％，有进一步放大的潜力。本文还对无细胞催化进行了初步探索，发现羟化酶在破胞后催化效果大大下降，得到的多为副产物。其次，对11-羟化产物的简单节杆菌1，2-脱氢过程，使用多层前传神经网络和粒子群算法进行了培养过程的优化，得到最佳培养基配比：葡萄糖6.89g/L，玉米浆9.48g/L，蛋白胨1.74g/L，磷酸二氢钾2.69g/L。在转化过程中，考察了投料时间、投料批次、料液处理方式和投料浓度对脱氢转化率的影响。结果表明一次性投料操作简单，染菌几率小，在接种后28h投料最为适宜；而多批次投料可诱导脱氢酶的产生，比一次投料转化率略高，尤以26h，32h二次投料为佳；有机溶剂悬浮投料中，乙醇效果最好；若采用水溶液悬浮投料，可将25g/L底物浓度下转化率提高到91％。本文还初步考察了纤维素硫酸钠(NaCS)/聚二甲基二烯丙基氯化铵(PDMDAAC)微胶囊固定化简单节杆菌的转化情况。将简单节杆菌培养到符合投料标准后包埋于微胶囊内，在培养基中活化4h后即可用于生物转化。与游离培养不同的是，在固定化微生物转化体系中，有机溶剂悬浮投料方式效果好于水溶液悬浮投料方式，在低底物浓度下转化率达到90％以上。NaCS/PDMDAAC微胶囊的存在削弱了有机溶剂对简单节杆菌生长的不利影响，固定化细胞有机相/水相两相转化效果优于游离细胞的两相转化。第三，采用三甲基氯硅烷和格氏试剂溴化甲基镁进行反应，然后加入间氯过氧苯甲酸，利用中间产物的重排过程，实现双重羟基化反应，连续引入了16β-甲基、17α-羟基和21-羟基，减少了反应步骤和副产物，该反应具有高度的区域选择性，产物的总收率稳定，达到81％。然后，用丙酸酐反应得到21-丙酸酯。该反应较为简单，收率较高，达到87％。下一步，采用三乙胺和氯甲酸乙酯的混合物对原料进行消除反应，得到9，11-双键，避免了传统工艺中的11，12-双键产物生成过程，所得产物纯度高，其异构体副产物含量不超过2％，重结晶后产物含量达到98％以上，收率为84％。接着，在对甲苯磺酸的催化下，对较不活泼的17α-羟基进行丙酰化反应，收率达到85％。最后，采用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)在氮气保护下，合成了带有9α-氯和11β-羟基的产物，即最终产物双丙酸倍氯米松，收率为90％。