星形胶质细胞是哺乳动物中枢神经系统(CNS)内含量最丰富的细胞类型,广泛参与各种中枢神经生理及病理过程,如调节脑血流量、协助神经突触传递、参与构成血脑屏障,通过缝隙连接结构,释放和摄取多种信号物质等,并且在病理条件刺激下星形胶质细胞通过自身活化及增殖包裹和局限病灶区域,阻止病灶的进一步蔓延,对中枢神经系统疾病损伤的修复起到重要作用。星形胶质细胞在发现之初被认为是一类同质性的细胞,仅仅通过形态上的差异将其区分为纤维型星形胶质细胞和原浆型星形胶质细胞。而随着对星形胶质细胞研究的不断深入,目前普遍认为星形胶质细胞在发育起源、基因表达、生物功能等方面都存在明显的细胞异质性,同时在不同的病理条件刺激下星形胶质细胞也展现出不同的活化应激反应,在多种疾病进程中扮演着异质性的角色。由于神经元具有无法再生和增殖的特性,而病灶区周围星形胶质细胞的过度活化也不利于神经轴索的再生和连接,这些都成为治疗中枢神经系统疾病和损伤的主要障碍。近年来,随着基因重编程技术和再生医学的发展,将星形胶质细胞,特别是过度活化的反应性星形胶质细胞直接转分化为神经元逐渐成为治疗中枢神经系统疾病或损伤的一种新策略。目前在体外和体内实验中人们已经利用多种转录因子及小分子化合物成功诱导星形胶质细胞直接转分化为不同类型的成熟神经元。然而,在哺乳动物中枢神经系统内,由星形胶质细胞诱导转分化为神经元的效率仍然比较低,且大脑、脊髓等不同部位的星形胶质细胞转分化为神经元的效率也存在明显差异。究其原因,除了星形胶质细胞所处不同外在微环境的影响之外,与星形胶质细胞本身的内在异质性是否有关,目前还不清楚。在本研究中,我们在体外培养新生或成年小鼠皮层、小脑和脊髓等不同部位来源的星形胶质细胞,并用转录分子NGN2或ASCL1通过基因重编程诱导转分化为神经元。结果发现,不同来源的星形胶质细胞在体外直接诱导转分化为神经元的效率存在显著差异,而且这种差异的产生与所用不同转录因子没有关系。通过对胚胎发育过程中与神经元特化或基因重编程过程中与神经元转分化密切相关的一系列关键分子进行分析,我们发现,Notch1通路信号分子在不同来源星形胶质细胞内的表达情况与其转分化为神经元的过程密切相关。我们进一步利用γ-分泌酶抑制剂DAPT或慢病毒RNA干扰阻断Notch1信号通路,结果显示与对照组相比,Notch1信号通路阻断组的星形胶质细胞向神经元转分化的效率明显提高。上述研究结果表明,星形胶质细胞转分化为神经元的效率受其细胞异质性影响,该作用是由星形胶质细胞内Notch1信号通路所介导。这些研究有助于我们在未来更好地利用基因重编程技术将星形胶质细胞诱导转分化为神经元,从而促进其在中枢神经系统疾病或损伤治疗中的应用。