目的:鲍曼不动杆菌是医院感染的重要病原体,其中耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌现已被世界卫生组织(WHO)列于首次公布的急需新型抗生素的一级“critical”重点病原体清单中。在获得明确的临床微生物学结果前,对于感染患者早期治疗方案的选择通常是依据经验或感染的严重程度,尚无任何早期识别特殊耐药菌感染的理论依据。而由于其耐药性较高,在风险识别基础上进行合理的经验用药对于后期临床疗效的影响及避免诱导耐药的产生同样具有极其重要的作用。鉴于此,本研究在全面探索本地区亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染患者危险因素的基础上,预先判断亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染的潜在“感染组”,进一步明确各类抗菌药物暴露对鲍曼不动杆菌感染影响的差异及滞后效应,再采用蒙特卡洛模拟评价不同给药方案治疗鲍曼不动杆感染的合理性,以达到优化初始用药方案、延长现有抗菌药物使用寿命的效果,进而应对越来越严重的耐药问题。研究方法:1、回顾性筛查2013年1月-2015年12月中国医科大学附属第一医院鲍曼不动杆菌感染的住院患者。据亚胺培南是否耐药,将满足纳入标准的全部鲍曼不动杆菌感染患者分为两组,亚胺培南耐药组和亚胺培南非耐药组,并收集全部入组病例的临床资料。2、在构建风险评估模型时,所有资料采用SPSS22.0(SPSS,Inc,Chicago,IL)、SAS 9.4(SAS Institute Inc.,Cary,NC)进行统计学分析。连续性定量变量(年龄)采用t检验分析;分类资料采用频数和频率进行描述,采用卡方检验进行统计分析,以P<0.05为差异有统计学意义。根据入院日期将所有纳入患者分为两组:训练集(training set)和测试集(testing set)。在训练集,利用10折交叉验证和Logistic逐步回归模型,建立风险评分体系,进行ROC曲线分析时,还要综合考虑不同截断值(cut-off值)条件下所对应的诊断效能,包括灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、Youden’s指数,通过比较获得最优截断点及精确度较高的风险预测模型,再以此为基础在测试集中进行亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染风险程度的分组,进行风险评分体系的外部验证。3、根据细菌耐药延后于抗菌药物应用的规则,提取2013年1月至2016年6月临床鲍曼不动杆菌感染患者各类送检标本(非重复合格标本)的药敏监测结果。采用WHONET软件进行数据分析,以季度为单位进行汇总,耐药率以百分数形式表示。通过HIS信息系统中的医嘱项(包括长期医嘱及临时医嘱),查询每例亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染患者使用的抗菌药物情况(包括药品的名称、规格、剂型、给药方式、用药方法以及用药时间)。4、Cox-Staurt趋势检验用于研究随时间变化的鲍曼不动杆菌耐药变化趋势。利用二元Logistic回归筛查感染前72h各类抗菌药物暴露对亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌易感的影响;并采用传递函数模型进行各类抗菌药物使用量对鲍曼不动杆菌耐药性的滞后效应分析。5、采用琼脂二倍稀释法检测鲍曼不动杆菌对四种临床常用治疗药物的最低抑菌浓度(MICs),在掌握四种药物敏感性基础上,结合各种药物的PK/PD参数进行蒙特卡洛模拟,最终获得各种给药方案的目标概率及累计反应分数。结果:1、本研究共计筛选了746例鲍曼不动杆菌感染患者,平均年龄是61.37±17.04(岁),其中男性患者494例(66.2%),女性患者252例(33.8%)。根据鲍曼不动杆菌是否对亚胺培南耐药(来源于临床药物敏感性试验结果),所有纳入患者被分为两组:亚胺培南耐药组(593例,79.5%)和亚胺培南非耐药组(153例,20.5%)。单变量分析结果显示:在全部36个变量中,共计23个单因素变量与亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染呈显著相关。2、根据患者的入院日期,将全部入组患者分为训练集和测试集。训练集中共计包括571例患者,测试集中包括175例患者。在训练集中通过10折交叉验证分组及多变量Logistic回归,筛选出8个与亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染相关的独立危险因素,分别是性别(男性),既往ICU住院,入院前肺炎,呼吸衰竭,留置导尿管,留置胃管,72h内使用过抗菌药物以及90天内联合抗菌药物使用,AuROC为0.845(95%CI:0.802-0.889)。采用风险评分体系对746例患者重新进行评分,训练集的571例患者风险评分均数为15.14±4.46。综合衡量准确性和Youden’s指数,将11分设定为是否存在亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染的最佳临界值。同时根据风险评分和诊断效能,将测试集的175例患者(分数范围为0到25)分为三组:低风险组、中度风险组和高风险组。最终使用该评分体系,共计有78.3%的患者被正确分类为有或无亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染。3、746例患者感染前72h的用药种类包括二代头孢、三代头孢、碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂类和喹诺酮类等,其中酶抑制剂复合制剂类的DDDs排在首位。各类抗菌药物DDDs对亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染的Logistic回归分析中显示,感染前72h酶抑制剂复合制剂类、碳青霉烯类、喹诺酮类以及抗阳性球菌类的暴露均是亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染的独立危险因素。4、746鲍曼不动杆菌感染患者三年期间累计DDDs结果显示酶抑制剂复合制剂类使用量最多,依次为碳青霉烯类、喹诺酮类及抗阳性球菌类。Cox-Staurt趋势检验结果显示哌拉西林和头孢他啶的耐药率呈逐年下降趋势。5、传递函数模型结果显示:酶抑制剂复合制剂类DDDs与哌拉西林、头孢他啶、头孢曲松、亚胺培南和环丙沙星耐药率之间的互相关系数分别为0.867、0.861、0.580、0.613和0.613,滞后阶数分别为1、1、0、0和0个季度;抗阳性球菌类DDDs与哌拉西林和头孢他啶耐药率之间的互相关系数分别0.823和0.846,滞后阶数分别为1个季度和0个季度。6、蒙特卡洛模拟结果显示:对于亚胺培南4种剂量水平和2种输注时间的组合,当MIC值≤8μg/ml时,除了0.5g q8h的给药方案外,其余都能获得>90%的PTA,2h和0.5h输注条件下PTA几乎无区别,没有一种给药方案可以获得>90%的CFR;对于头孢哌酮/舒巴坦(2:1)的8种给药方案在0.5h输注时间下:当鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦(2:1)的MICs升高至64μg/ml时,两种大剂量给药方案(4.5g q6h和6g q6h)均可以达到90%以上的PTA,而当给药方案从1.5g q8h增加到6g q6h时,CFR仅从26.97%提高到67.34%;对于替加环素的不同给药剂量,当MICs≤1μg/ml时,50mg q12h的给药剂量均能获得有效的PTA,现有最大给药方案100mg q12h的CFR仅能到达66.22%;对于多粘菌素3种给药方案在不同肾功能水平下(CLCr)的组合:不同耐药程度的鲍曼不动杆菌对不同给药方案的PTA变化程度,除与剂量呈正相关外,还与患者的肾功能呈负相关,而只有最大剂量的给药方式(3MU q8h)可以在各种CLCr水平下全部获得较好的CFR(超过86.94%)。结论:本研究基于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染的危险因素,通过风险评估体系的构建,把握耐药菌感染过程中的关键因素,实现预先判断患者出现亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌感染的可能性;感染前72h碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂类、喹诺酮类及抗阳性球菌类药物的暴露均是耐药菌感染的独立危险因素;其中酶抑制剂复合制剂类药物对哌拉西林和头孢他啶耐药性的影响有1个季度的滞后效应,抗阳性球菌药物对哌拉西林耐药性的影响有1个季度的滞后效应;最后采用蒙特卡洛模拟综合比较了四种常用抗菌药物治疗方案的合理性,提示应结合地区PK/PD参数进行初始经验用药选择、疗效判断和目标性治疗,在密切观察和合理评估基础上,实现最佳药物暴露水平,并对耐药水平较高的感染患者建议采取联合用药方案,可能对早期经验性抗菌治疗效果和减少诱导耐药的产生非常有价值。