一、目的 研究制备o/w和w/o葛根素口服微乳，以提高生物利用度。同时研究微乳中药物释放规律及其与吸收的关系，从而为葛根素口服微乳的处方设计与制备工艺选择、质量控制体系的建立等提供试验依据，同时为微乳给药系统在难溶性药物口服给药中的应用提供新的思路和研究方法。 二、方法 1.处方前研究测定葛根素在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度，正辛醇/水系统测定其油水分配系数。 2.o/w和w/o葛根素口服微乳的制备选取蓖麻油、橄榄油、大豆油、中链三酞甘油、油酸乙酯为油相，大豆卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80为表面活性剂，乙醇、PEG-400、异丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇为助表面活性剂进行配伍研究，同时还考察了Km、温度、水相的pH值和制备方法对微乳形成的影响，根据三元相图和最大载药量及粒径考察的综合结果以确定葛根素微乳的最优处方和制备工艺。 3.对o/w和w/o微乳的理化性质、释放机理、稳定性进行考察采用离心法、电导法、稀释法和染色法鉴别微乳；用激光粒子测定仪测定粒径大小及分布范围；测定电导率和粘度；透析袋扩散法测定释放度并进行数据拟合，考察影响葛根素微乳释放规律的因素；初步稳定性考察。 4.o/w和w/o葛根素口服微乳的大鼠初步药代动力学研究SD大鼠单剂量灌胃葛根素混悬液、o/w微乳和w/o微乳，于不同时间点眼眶采血，HPLC法测定血浆中药物浓度。采用3P97进行模型拟合，求算药物动力学参数。 三、结果 1.葛根素在水中(4.62mg.ml-1)、油中(<0.34mg.ml-1)溶解度都很小，但在表面活性剂和助表面活性剂中溶解性都较大。正辛醇-水、pH6.8和pH1.2缓冲盐系统测得油水分配系数为P水=5.676，P6.8=2.443，P1.2=2.522。 2.得到空白微乳的最终处方(重量比)为：o/w微乳：RH:1，2-丙二醇:EO:水=12.6:6.3:2.1:79.0；w/o微乳：PC:无水乙醇:EO:水=45:22.5:27.5:5。葛根素含量均为30mg.ml-1，平均粒径分别为23.4nm和46.2nm。 3.上述方法判断所得微乳分别为o/w微乳和w/o微乳。o/w含药微乳的平均粒径为24.5nm，其中约98％的粒子的粒径小于40nm，多分散系数为0.125，电导率为150.5μs-cm-1，粘度为11mpa.s。w/o微乳的平均粒径为46.2nm，其中约95％的粒子的粒径小于50nm多分散系数为0.151，电导率为15.9μs-cm-1，粘度为47mpa.s。释放基本符合Higuchi方程。 4.灌胃给与大鼠葛根素混悬液、o/w微乳和w/o微乳后，其药物动力学参数为：Cmax分别为：2.69μg.ml-1，9.31μg.ml-1，19.15μg.ml-1；AUC0-12分别为：11.47mg.1-1.h，27.74mg.1-1.h，36.48mg.1-1.h；tmax分别为：1.15h，4.07h，1.7h；t1/2工分别为：2.71h，1.9h，2.19h。 四、结论 1.油水分配系数测定表明葛根素的亲水性稍强于亲油性，葛根素在水、油中溶解度都较小，透膜性不好，其口服制剂服用后不易透过胃肠道上皮和血脑屏障，导致吸收差，制成微乳后大大提高了溶解度，改善其脂溶性。 2.自制o/w和w/o微乳均显著提高了葛根素溶解度，且制备简单，质量稳定。 3.由于w/o微乳口服后在体内会发生相转变和稳定性变化，使得其影响口服吸收作用机理相对复杂，评价w/o微乳的质量有较大困难。o/w微乳和w/o微乳理化性质差别较大，释放度测定差别明显，导致其体内吸收存在显著差异。 4.药动学过程符合一室模型，结果表明自制o/w和w/o葛根素微乳制剂的生物利用度同混悬液相比有显著性差异，且w/o微乳明显大于o/w微乳，相对生物利用度分别为242％和318％，均大大提高了口服生物利用度。