肾脏纤维化(renal tibrosis)是所有慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)发展成为慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)的共同通路和主要病理表现。目前，对RF化机制研究已经取得了一定的进展，但是对TIF治疗措施的研究仍然相对滞后。不管是化学合成的药物或是中药，尚且没有能够真正特异性作用于肾脏或者肾纤维化。因此，研究TIF的发病机制抑或药物对TIF干预作用具有非常重要的意义。　　黄芩是一种清热解毒常用中药，现代药理学研究表明黄芩具有广泛的药理作用。在实验室前期发明了一种黄芩提取物的制备新方法，并通过其药效学研究发现，所制备的黄芩总黄酮苷元(total aglycone extracts of Scutellaria baicalensis，TAES)对5/6肾切除诱导的CRF具有治疗作用。但是目前为止，TAES抗肾肾纤维化的药效仍未见报道，并且TAES在体内的药动学过程以及其发挥抗TIF的药效物质基础也未被完全揭示。基于上述背景，本课题通过单侧输尿管结扎(Unilateral Ureteral Obstruction，UUO)建立大鼠模型对不同给药剂量下TAES在体内的药动学过程进行研究，并通过偏最小二乘法(partial least-squares，PLS)模型以药物体内暴露量（AUC）和代谢组学指标进行多成分多效应指标的药动学和药效学结合研究，最后对TAES及其主要单体抗肾纤维的作用和机制进行。主要实验内容及结果如下:　　第一章，通过UUO建立大鼠肾纤维化模型，观察不同给药剂量下，TAES对肾纤维的治疗作用，并从影响细胞外基质(ectracellular matrix，ECM)过表达和沉积的角度研究TAES抗TIF的可能机制。结果表明，TAES对TIF具有显著的治疗作用，并且中剂量和高剂量组效果优于低剂量组。通过机制研究，我们推测TAES可能是通过下调TIMP-1和PAI-1的表达，恢复MMP-9/TIMP-1之间的平衡来减少ECM中胶原蛋白合成，增加其降解，从而发挥减轻肾间质纤维化进程的作用。　　第二章，通过UUO建立大鼠TIF模型，设置四个剂量组，采取在建模当天给药的方式，连续10天。以TAES提取物中主要成分黄芩素、汉黄芩素和千层纸素A在体内的代谢产物黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷为指标，进行黄芩总黄酮苷元多个剂量口服给药的药代动力学研究。药动学结果表明，TAES口服给药后迅速吸收并转化为相应的苷类物质，通过HPLC检测，在血液中各个时间点基本无法检测到原型药物成分。并且，多个给药剂量下，黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷在体内的药动学过程呈线性。　　第三章，通过GC/MS的代谢组学技术，结合模式识别方法和生物信息学技术，研究UUO对大鼠内源性代谢物的影响，寻找潜在的代谢标记物，并对代谢涉及的生物学过程进行揭示，尝试从代谢的角度研究并认识TIF发病的分子机制。研究发现，肾纤维化代谢机制与谷氨酸、谷氨酰胺代谢，谷胱甘肽合成以及精氨酸脯氨酸合成代谢密切相关。　　第四章，通过第二章药动学数据建立有限采样点药时曲线下面积(AUC)人工神经网络预测模型，根据建立的估测模型，通过0.5h、3h、5h血药浓度数据估算黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷体内暴露量，然后通过PLS模型建立中药多成分多效应指标的模型，对TAES治疗TIF的作用特点进行研究。PLS关联分析的结果表明，汉黄芩苷与代谢效应指标的拟合精度最高，黄芩苷次之，而千层纸素A苷（千层纸素A葡萄糖醛酸苷A）拟合的精度最差，由此我们推测，黄芩苷和汉黄芩苷是TAES体内发挥抗TIF的主要药效成分。　　第五章，我们通过UUO模型，对TAES40mg/kg给药剂量下所对应的单体:黄芩素、汉黄芩素和千层纸素A抗肾纤维化的疗效进行评价。同时基于靶向代谢组学，对TAES及其单体对疾病代谢表型的作用进行了研究。并观察肾纤维化疾病条件下以及TAES和各单体成分干预作用下，肾脏组织中GSH含量和NOS活性的变化。研究结果表明，黄芩素和汉黄芩素对肾纤维化的治疗作用更接近于整体TAES的疗效，研究结果与药效学和药动学结合研究的结果一致。由于TAES及其主要单体黄芩素和汉黄芩素能增强UUO大鼠肾脏组织cNOS活性，抑制iNOS活性，并且能够提高肾脏组织中GSH的含量，说明TAES对肾脏保护作用可能与影响体内NO合成释放和抗氧化作用有关。　　总结全文，发现TAES中、高剂量组对UUO诱导的TIF具有显著的治疗作用，其机制可能与减少ECM中胶原蛋白合成，增加其降解有关。TAES在体内的药动学结果表明，药物口服后迅速吸收并转化为苷类物质，并且黄芩苷、汉黄芩苷和千层纸素A苷在体内的暴露量随着给药剂量的增加呈现线性增加。基于GC/MS的代谢组学表明，肾纤维化发病的代谢机制可能与谷氨酰胺合成增加，谷胱甘肽合成减少，以及精氨酸脯氨酸通路在体内显著加强有关。通过对TAES的三个主要成分和代谢效应指标的关联分析，以及TAES单体抗TIF的传统药理和代谢组学研究，发现黄芩素、汉黄芩素可能是TAES抗TIF的主要药效成分。