背景和目的原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia,ITP)是临床最常见的出血性疾病。成人ITP具有病情易反复、迁延,继而演化为慢性ITP(chronic ITP,cITP)的特点,治疗往往比较棘手。同时,这类患者因精神焦虑、日常活动受限、疾病相关疲劳等使健康相关生活质量(HRQoL)严重受损,但在临床诊治中常被忽视。整合医学地提出为解决此类问题提供了很好的思路与平台。所谓整合医学是指将先进的医学知识理论与有效的临床实践经验有机整合,并根据社会、环境、心理的现实进行调整,形成更加适合人体健康和疾病治疗的新的医学体系。本研究以整合医学理念为指导,重视理论探索、临床试验和临床经验地有机结合,充分发掘在整合医学时代中医药治疗ITP的优势,以期最大程度地提高ITP(特别是cITP)的临床疗效,改善患者HRQoL。方法本研究以整合血液病学专业委员会确立的人文医学、中西医结合、How-I-Treat等研究方向为指导,分四个部分进行。第一部分:文献挖掘。(1)基于现代文献探讨中医药治疗cITP的用药特点和组方规律。筛选收录于中国知网、维普、万方数据库中治疗成人cITP的中医临床文献,建立“cITP用药数据库”。采用频数分析、关联规则、聚类分析对中药的性味归经和配伍规律进行数据挖掘。(2)采用网状Meta分析法,筛选当前ITP的最佳二线治疗药物。系统回顾Medline、Embase和Cochrane数据库中ITP二线治疗药物的随机对照临床试验,采用系统综述和网状Meta分析的方法,建立药物间的直接比较关系并提供最优选择序列。主要指标为完全反应(治疗结束时血小板计数≥50 ×10~9/L,且无紧急治疗),次要指标包括早期反应(治疗2周后血小板计数≥50×10~9/L,且无紧急治疗)和治疗相关的重度不良反应。第二部分:横断面研究(人文医学)。应用健康调查简表(SF-36)、慢性病治疗功能评估疲劳量表(FACIT-F)调查江苏地区203例成人ITP患者的HRQoL和疲劳现状,采用倾向性评分匹配法,以年龄、性别匹配的269例健康人群做对照,并根据ITP患者的不同分期(新诊断、持续性、慢性)进行亚组比较。第三部分:前瞻性研究(中西医结合)。综合评价课题组原创益气养阴和血方治疗cITP的临床疗效及对患者HRQoL、疲劳程度的改善情况。纳入江苏省中医院血液科收治的cITP患者92例,口服益气养阴和血方和(或)肾上腺糖皮质激素治疗8周,比较治疗前后患者血小板计数、出血和糖皮质激素撤减情况;应用SF-36、FACIT-F量表比较患者HRQoL和疲劳评分的变化。第四部分:病案举隅(How I treat)。通过记录5例ITP典型病案,分析病机、治法和用药特点,总结、提炼沈群教授治疗ITP的学术思想和临证经验。结果第一部分:(1)中医数据挖掘:共纳入cITP治疗处方87首,中药137味。性味归经以甘寒、肝经居首。高频药物为黄芪、生地黄、当归、仙鹤草、牡丹皮等26味。关联规则得出药对13个,分别为“黄芪-鸡血藤”、“当归-党参”、“黄芪-党参”等组合。聚类分析确立基本方4组:左归饮类方、二至丸类方、当归补血汤类方和犀角地黄汤类方。(2)系统综述和网状Meta分析提示罗米司亭作为二线药物治疗ITP的可获得最高的完全反应率,其次是Avatrombopag、艾曲波帕、Fostamatinib和利妥昔单抗;Avatrombopag获得了最佳的早期反应率;纳入药物的安全性均较好,3级及以上不良反应发生率低且可控。第二部分:横断面调查显示ITP患者的HRQoL(包括生理和心理健康)明显受损;与正常对照组相比,生理职能、社会功能和情感职能三个维度的差值超过了最小临床重要差异;亚组分析显示,持续性ITP患者的HRQoL受损维度最多;疲劳在ITP患者中广泛存在,以慢性患者的疲劳负担最重。第三部分:益气养阴和血方治疗cITP 8周总有效率为66.3%(61/92),其中完全反应6例,有效55例。血小板计数:治疗前27(1～85)×109/L,治疗后60(1～258)×10~9/L(P<0.01);出血情况(WHO出血评分):治疗前33例(1分),治疗后10例(1分)(P<0.01)。总激素撤减率88.2%(45/51)。治疗后SF-36量表中4个维度(生理机能、总体健康、活力、社会功能)和FACIT-F量表评分较治疗前明显提升(P<0.05)。Logistic回归分析显示,患者性别、年龄、分期、共存疾病、基线血小板计数、出血评分及联用激素与治疗反应率无关(P>0.05)。不良反应为腹泻,发生率为2.2%(2/92)。第四部分:5例典型病案涵盖儿童、青少年和成人ITP患者,表现为激素治疗无效、撤减困难或停药后复发。沈教授认为cITP的病机主要为“气阴两虚夹瘀”,在临证时需根据不同年龄段独特的生理特点和临床表现,以益气养阴和血为原则,辅以健脾、柔肝、理血之品,以此指导临床用药,效果显著。结论本研究在整合医学理念指导下,探索和总结ITP的先进理论知识和临床实践经验,挖掘出cITP中医处方配伍规律为“治气、治火、治血”,以“益气养阴和血”为基本治疗准则;前瞻性分析课题组原创益气养阴和血方治疗cITP的有效性和安全性,首次验证本方可有效改善ITP相关的疲劳;提倡临床工作中重视人文医学,在疗效评估时综合考虑患者血小板计数、出血、HRQoL和疲劳程度四个因素,让医疗服务实现身心并举、中西医并重和人病同治的目的。