目的:PM2.5的暴露可以导致呼吸系统疾病的发生,主要包括肺气肿,慢性阻塞性肺疾病及肺癌等。PM2.5表面附着大量的重金属和多环芳烃类物质,可引起氧化应激和炎症反应导致肺功能的损伤。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2）可以调节其下游抗氧化基因和抗炎基因的表达,在防御氧化应激和炎症中起非常关键的作用。本研究模拟真实环境PM2.5暴露,构建Nrf2-/-和野生型小鼠PM2.5暴露模型,探讨Nrf2在PM2.5暴露所致肺损伤中的作用机制。方法:将Nrf2-/-（knockout,KO）和野生型（wild-type,WT）C57BL/6J小鼠分为PM2.5暴露组（particulate matter,PM）和过滤空气对照组（filtered air,FA）,共4组（WT-FA,WT-PM,KO-FA,KO-PM）,每组20只。真实环境PM2.5暴露系统采用独立通气笼（individually ventilated cages,IVC）装置,暴露系统设在河北省石家庄市,暴露时间为2017年12月到2018年1月,将各组小鼠置于相应笼内,每天持续暴露16小时,为期6周。采用TSI粉尘检测仪检测IVC系统内和室外环境中大气颗粒物浓度,检测小鼠肺功能、肺组织病理、氧化应激和炎症相关指标,通过转录组学测序分析进一步探索Nrf2在PM2.5暴露所致肺损伤中的潜在作用机制。结果:1.在6周暴露期间内,PM2.5暴露组笼内和外界环境中PM2.5的平均浓度分别为89.95μg/m~3和151.40μg/m~3,最低浓度分别为24.00μg/m~3和38.33μg/m~3,最高浓度分别为307.67μg/m~3和588.33μg/m~3;重度污染（超过150μg/m~3）的天数为12天。2.四组小鼠在IVC笼内暴露6周之后,体重和肺脏器系数没有出现明显的差异。WT-PM组与WT-FA组小鼠相比,肺功能明显下降,用力肺活量（forced vital capacity,FVC）和第0.2秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 0.2s,FEV0.2）出现了明显的降低（P<0.05）,而在KO-PM组与KO-FA组小鼠中并没有出现明显的差异。肺组织病理结果显示,在WT小鼠中,PM2.5暴露之后出现了严重的肺泡毛细血管充血和肺泡壁增厚,但是在KO小鼠在PM2.5暴露之后没有出现明显的病理改变。3.在KO小鼠中,Nrf2与下游调控基因血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）,还原型辅酶/醌氧化还原酶1（NADPH:Quinone Oxidoreductase 1,NQO1）,谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit,GCLC）的表达与WT小鼠相比明显降低。在WT与KO小鼠中,暴露于PM2.5之后IL-1β,IL-6等炎症因子和氧化应激指标丙二醛（malondialdehyde,MDA）以及超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）水平均明显升高（P<0.05）。4.转录组学测序结果显示KEGG前十条通路中细胞色素P450（cytochrome P450,CYP450）通路与PM2.5的代谢相关,CYP450通路中的CYP2E1基因在KO-PM组中与KO-FA组比较,表达降低（P<0.05）。CYP2E1与内质网（endoplasmic reticulum,ER）应激密切相关,qRT-PCR和Western-blot结果显示,与KO-FA组相比,内质网应激的生物标志物葡萄糖调节蛋白94（glucose regulated protein 94,GRP94）和增强子结合蛋白同源蛋白（C/EBP homologous protein,CHOP）的表达水平在KO-PM组出现了明显的降低。结论:1.在WT小鼠中,PM2.5暴露6周之后导致肺中的炎症以及氧化应激、内质网应激水平的增高,并且肺功能指标的降低,肺病理切片出现异常改变,这提示PM2.5暴露之后会影响肺功能并引起肺组织损伤。2.在KO小鼠中,PM2.5暴露6周之后虽然肺组织炎症和氧化应激水平增高,但是小鼠肺功能和肺病理切片以及肺组织中的细胞凋亡没有出现明显的变化。3.Nrf2功能缺陷改变了PM2.5暴露后小鼠肺组织中CYP450通路相关代谢基因CYP2E1的表达水平,内质网应激水平降低因此肺组织损伤及肺功能变化不显著。我们的发现为研究Nrf2在PM2.5暴露中所致肺损伤的机制研究和PM2.5对肺功能损伤的防治提供了有价值的线索。