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背景:心力衰竭（heart failure,HF）是多种心脏疾病的晚期阶段,其致死率和再住院率居高不下。心脏是一个高耗能器官,大量持续的ATP供给维持了心肌的离子通道活动和正常收缩功能。心肌能量代谢底物主要是脂肪酸,其次是葡萄糖,此外还包括酮体和极少量氨基酸等。在压力和容量超负荷引起的心肌肥大以及HF中,能量底物从脂肪酸到葡萄糖的转换是疾病进展的标志之一。随着心衰的进展,心肌脂肪酸和葡萄糖的氧化速率均逐渐降低,虽然心肌中糖酵解过程逐渐增强,但是总体来讲ATP的产量逐渐降低,不足以满足心肌能量需求。HF患者心脏中,心肌能量代谢紊乱引起能量供应不足和氧化应激,进而导致心脏收缩功能障碍的发生和发展。代谢衰竭在心衰的发病机制中起着核心作用。针对心脏代谢的疗法正展示出其改善HF患者预后的积极作用,这提示改善心肌代谢可以作为HF的治疗靶点。时间限制性进食（time-restricted feeding,TRF）是指将24小时之内的进食时间限制在一定的时间之内,通常是4-12小时。TRF与热量限制（calorie restriction,CR）有本质的不同,CR是每天减少20%-40%的热量摄入的饮食模式,TRF则是强调限制进食时间,而不是热量摄入量。动物研究表明,每天实施进食期为8-12小时的TRF能够预防脂肪肝,降低血脂水平,增加能量消耗和运动协调性,减轻体重和炎症反应,提高胰岛素敏感性和运动耐力,改善葡萄糖耐量异常、心脏收缩功能和睡眠。此外,临床研究也证明,TRF能够降低体重、减轻肥胖、改善葡萄糖耐受不良以及降低心血管疾病风险因素（降低胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平,改善胰岛素敏感性）。无论是动物实验还是临床研究的结果都表明TRF中热量摄入等于或略小于正常热量摄入,所以TRF对机体的影响不是因为热量摄入的限制,而是主要来自于其对代谢的影响。TRF是否能通过其代谢重塑效应预防和纠正代谢紊乱,防治心血管疾病,尤其是防治HF的发生和发展尚不明确。目的:明确TRF能否抵抗压力超负荷心衰并探讨其机制。方法:对C57BL/6雄性成年（8-10周龄）小鼠进行主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction,TAC）术,饲养8周建立压力超负荷心衰动物模型。TRF干预方案为:进食期（每日21:00至次日5:00,共8小时）小鼠可以接触足量的鼠粮和饮水,禁食期（每日5:00-21:00,共16小时）小鼠只能接触足量的饮水,不能接触鼠粮;对照组为自由进食组（ad libitum,AL）。通过对心脏组织和血浆进行靶向或者非靶向代谢物组学检测,对代谢物特别是氨基酸进行检测。将6种氨基酸（L-甲硫氨酸、L-精氨酸、L-丝氨酸、L-脯氨酸、L-苏氨酸和L-瓜氨酸）配制成氨基酸混合溶液,通过口服给予小鼠补充氨基酸（AAs组）。通过小动物超声、病理学染色和各种常规分子生物学手段对小鼠的心衰情况和心肌代谢情况进行检测评价。通过检测稳定同位素标记脂肪酸的代谢产物,对心肌脂代谢情况进行检测。使用心脏特异敲除琥珀酸精氨酸裂解酶（argininosuccinate lyase,ASL）的小鼠,TAC术后给予TRF干预,初步阐明TRF保护压力超负荷心脏的机制。心脏收缩功能用左心室射血分数（left ventricular ejection fractions,LVEF）评价;在体心脏肥厚程度指标包括:舒张期左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall;diastolic,LVPW;d）、舒张期室间隔厚度（interventricular septum;diastolic,IVS;d）、心脏重量（heart weight,HW）、心脏重量/体重（heart weight/body weight,HW/BW）和心肌细胞平均横截面积等;心衰程度的评价指标包括肺脏重量/体重（lung weight/body weight,LW/BW）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）浓度;心脏纤维化采用Masson染色检测并定量左心室纤维容积。结果:1.小鼠在TAC术后立即给予AL或TRF,饲养8周后进行检测,TRF使得TAC小鼠心脏功能显著改善,血浆中BNP含量显著降低,HW、HW/BW、LW/BW、IVS;d、LVPW;d及心肌细胞横截面积等指标显著减小,心脏纤维化显著减轻（心肌间质和血管周围纤维化程度均显著减轻）,心肌组织中心衰相关分子和纤维化相关分子的转录水平显著降低。2.小鼠在TAC术后自由饮食饲养8周,再给予AL或TRF干预8周后检测相关指标。TRF抑制了HF小鼠心脏功能的进一步降低,显著降低了LW/BW和血浆中BNP含量,显著的抑制了心肌的进一步肥厚（HW、HW/BW、IVS;d、LVPW;d和心肌细胞横断面面积等指标经过TRF干预后显著减小）,小鼠心脏心肌间质和血管纤维化程度降低,心肌组织中心衰相关分子和纤维化相关分子的转录水平降低。3.血浆非靶向代谢组学结果显示,TRF干预之后小鼠血浆中代谢物变化主要集中在氨基酸,其次是脂质和辅因子。进一步的氨基酸靶向代谢组学结果表明,TRF干预后,血浆中天冬酰胺、瓜氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、苏氨酸、酪氨酸、精氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸和赖氨酸等氨基酸的水平均有显著升高。心肌组织非靶向代谢组学结果显示,TRF干预之后心肌组织中差异代谢物主要集中在脂质,其次是碳水化合物、氨基酸及辅因子。细胞实验初步证实了L-脯氨酸、L-精氨酸、L-甲硫氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸和L-瓜氨酸等六种氨基酸具有促进心肌脂代谢的作用。4.TAC手术后立即给予小鼠口服补充氨基酸溶液8周,口服补充氨基酸显著改善了HF小鼠的心脏功能,降低了血浆中BNP含量,减小了HW、HW/BW、LW/BW、IVS;d、LVPW;d和心肌细胞横截面积等指标,减轻了心肌间质和血管纤维化程度,降低了心肌组织中心衰相关分子和纤维化相关分子的转录水平。5.心衰时心肌细胞的尿素循环受到抑制,TRF干预后心肌细胞中ASL酶活性增加。稳定同位素标记氨基酸研究证实,前述6种氨基酸通过尿素循环转变成内源性精氨酸,增加了NO的产生,促进了心肌脂代谢。6.ASLc KO小鼠TAC术后给予TRF干预,8周后检测结果表明:TRF未能显著改善心衰小鼠的心脏功能,未能显著降低LW/BW、血浆中BNP含量、HW、HW/BW、IVS;d、LVPW;d、心肌间质纤维化和心肌细胞横截面积等指标。结论:1.TRF改善TAC小鼠心脏功能、减轻心肌肥厚和纤维化,抵抗压力超负荷心衰。2.TRF增加TAC小鼠循环中氨基酸的水平并改善心肌脂代谢。3.循环中部分被TRF升高的氨基酸（L-Pro、L-Arg、L-Met、L-Ser、L-Thr和L-Cit）改善TAC小鼠心脏功能、减轻心肌肥厚和纤维化,抵抗压力超负荷引起的小鼠心衰。4.TRF升高小鼠循环中氨基酸的水平使心肌细胞中尿素循环通量增加,精氨酸代谢得到改善发挥抵抗压力超负荷心衰的作用。