【摘 要】
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胰腺癌（PC）是一种死亡率极高的恶性肿瘤,其抑制性的肿瘤免疫微环境使得各种疗法的效果较差。目前嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法在血液瘤的治疗中取得了巨大的成功,但在包括PC在内的实体瘤中的治疗效果不尽如人意。NKG2D受体可以靶向多种配体,这些配体在恶性细胞如胰腺癌细胞上高表达,在正常组织中不表达或低表达,为CAR T治疗提供了理想的靶点。在临床实验中已证实NKG2D-CAR T细胞的有效性和
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胰腺癌（PC）是一种死亡率极高的恶性肿瘤,其抑制性的肿瘤免疫微环境使得各种疗法的效果较差。目前嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法在血液瘤的治疗中取得了巨大的成功,但在包括PC在内的实体瘤中的治疗效果不尽如人意。NKG2D受体可以靶向多种配体,这些配体在恶性细胞如胰腺癌细胞上高表达,在正常组织中不表达或低表达,为CAR T治疗提供了理想的靶点。在临床实验中已证实NKG2D-CAR T细胞的有效性和安全性,但在实体瘤治疗过程中仍面临扩增和存活能力差的问题。本研究利用胰腺癌高表达IL-4的特点,设计IL-4R/IL-15R嵌合受体,逆转肿瘤中IL-4的免疫抑制作用,提高NKG2D-CAR T细胞在IL-4富集的肿瘤微环境中的存活和积累。我们发现IL-4R/IL-15R嵌合受体激活后能够促进STAT5的磷酸化,增强CAR T细胞对胰腺癌的杀伤功能。此外,IL-4R/IL-15R嵌合受体能够通过促进CAR T细胞的活化、增殖和存活,提高CD8/CD4比值,增强其抗肿瘤效果。更重要的是,IL-4R/IL-15R-NKG2D-CAR T细胞还可以提高幼稚T细胞和干细胞样记忆T细胞的比例,有利于对肿瘤的长期控制,防止癌症复发。因此,联合IL-4R/IL-15R嵌合受体与NKG2D-CAR对于高表达NKG2D配体及IL-4的实体肿瘤是一种十分有前景的CAR T细胞疗法。
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