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药物输送体系的构建和应用被认为会在不久的将来改变制药和生物技术产业现状。目前基于树状大分子构建的纳米药物输送体系已成为分子药剂学的一个研究热点。本课题系以第五代聚酰胺-胺树状大分子(generation5Polyamidoamine dendrimer, G5PAMAM dendrimer)为药物载体,构建多种药物输送体系用于癌症治疗。不同官能团被共价连接到树状大分子表面以改善其生物相容性,并赋予其细胞内定位和靶向输送药物功能。不同抗肿瘤药物通过物理包裹或化学键合的方式负载到功能化的树状大分子上；功能化树状大分子载体和树状大分子/药物复合物的性质及生物医学应用得到了详细研究。本研究首先将G5PAMAM树状大分子表面分别进行全部乙酰化、全部羟基化或全部羧基化修饰,得到三种衍生物G5.NHAc. G5.NGlyOH和G5.SAH,并分别包裹抗肿瘤药物阿霉素(DOX),用于研究不同表面修饰基团对树状大分子/药物复合物生物活性的影响。紫外表征结果显示,对于任一种修饰后树状大分子而言,每个树状大分子均可负载4-9个药物分子。多重NMR技术,包括一维NMR和二维NMR核磁分析结果表明,功能化树状大分子与药物的相互作用强度差异可用来解释载药复合物的体外药物释放速率的不同。MTT分析和细胞形态观察结果表明载药复合物的生物活性仅与药物DOX有关,其中G5.NHAc或G5.NGlyOH树状大分子与药物DOX相互作用较强,形成的复合物更加稳定,可视为较理想的药物DOX输送载体；而G5.SAH树状大分子与药物DOX相互作用较弱,形成的复合物不太稳定,不适合未来体内抗肿瘤研究开发。本章结果证明树状大分子的表面修饰对构建药物输送体系用于治疗尤为关键。随后进一步合成了多功能的树状大分子药物载体。荧光标记物异硫氰酸荧光素(FI)和靶向试剂叶酸(FA)被分别连接到氨基基团上,并通过局部乙酰化或全部乙酰化反应中和了G5PAMAM树状大分子表面的部分或全部剩余氨基基团。紫外和’H NMR等表征结果显示,成功制备出功能化树状大分子药物载体G5.NHAc、 G5.NHAc-FA、G5.NHAc-FI或G5.NHAc-FA-FI。多功能树状大分子G5.NHAc-FA-FI被用来包裹新型抗肿瘤药物combretastatin A4(CA4),用于药物缓释和靶向癌症治疗。研究结果显示,G5.NHAc-FA-FI/CA4复合物可将疏水性药物CA4的水溶性从11.8μg/mL提高到240μg/mL。体外释放动力学研究结果表明该载药复合物可缓慢持续释放药物CA4。MTT分析和细胞形态观察结果均显示载药复合物的细胞毒性与相同浓度下的纯药CA4相似；更重要的是该复合物可对叶酸受体过表达的KB细胞靶向选择并表现出特异性的治疗效果。进一步研究中,抗肿瘤药物DOX被共价连接到树状大分子表面,用于药物的pH诱导控释和癌症靶向治疗研究。与物理包裹载药方式不同的是,本章研究通过化学键合载药方式,具体通过酸敏感的顺乌头酸键介导药物DOX和树状大分子的连接,制备出了更加稳定的载药复合物dendrimer-DOX (G5.NHAc-DOX和G5.NHAc-FA-DOX)。体外释放结果显示,中性条件下dendrimer-DOX几乎不释放药物；而酸性条件下,随着酸性增加,药物释放速率和累积量相应增加。MTT分析、细胞形态观察、流式细胞仪检测技术和共聚焦显微镜观察结果显示,dendrimer-DOX的抗肿瘤作用不但仅与DOX药物本身相关,而且叶酸修饰的G5.NHAc-FA-DOX可特异性靶向叶酸受体过表达的KB细胞,表现出靶向抗肿瘤活性。