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AXL是一类受体酪氨酸激酶，属于TAM激酶家族。研究发现AXL及其配体Gas6的过表达广泛存在于各种实体瘤和血液肿瘤中，并与细胞增殖、生长、侵袭、迁移、血管生成、炎症和免疫调节等生理过程密切相关。同时，AXL的异常激活也与病人的不良预后以及肿瘤的复发和抗癌药物的耐受相关。多种生物学模型研究证明，AXL小分子抑制剂靶向治疗或与其他药物联用可以抑制肿瘤生长、侵袭和迁移并可提高药物敏感性，表明AXL是一个潜在的肿瘤治疗靶点。虽然伯舒替尼、卡博替尼和舒尼替尼等上市药物及其他一些在研药物具有良好的AXL抑制活性，但它们绝大部分是多靶点抑制剂，缺乏针对AXL的选择性。Rigel公司开发的R428(BGB324;Rigel Pharmaceuticals，BergenBio)是己知的选择性最好的AXL小分子抑制剂，已于2013年进入临床Ⅰ期研究，并被FDA授予治疗急性髓系白血病“孤儿药”称号，但目前还没有针对AXL的选择性小分子抑制剂上市。 本课题设计合成了一系列4-氧-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺类AXL选择性小分子抑制剂，其中化合物2-1i和2-1in表现出较强的AXL激酶抑制活性(IC50值分别为6.0和4.0nM)和结合亲和力(Kd值分别为1.2和2.7nM)。免疫印迹(Western blot)实验显示2-1i和2-1in能显著抑制AXL及其下游蛋白AKT的磷酸化水平。进一步生物学研究表明，2-1i和2-1in可剂量依赖地抑制TGF-β1诱导的MDA-MB-231乳腺癌细胞上皮间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)以及肿瘤侵袭和迁移过程。初步的药代动力学研究显示，化合物2-1in具有良好的的体内药代动力学性质，口服给药后其药时曲线下面积（AUC（0-∞））达31505μg/L·h，最高血药浓度(Cmax)达到1967μg/L，并且在大鼠和人肝微粒体中代谢稳定。更重要的是，在对468种激酶进行筛选时，化合物2-1in表现出了比目前己知AXL特异性最好的小分子R428更好的激酶选择性，并且在高转移性4T1体内移植瘤模型中可剂量依赖地抑制肝转移。 本论文通过合理的药物设计和完善的构效研究，成功得到了具有良好选择性和药代性质的强效AXL小分子抑制剂，为今后研究AXL的生物学功能和开发小分子药物提供了潜在的化学探针和候选化合物。