第一部分:新型抗白内障药物的设计、合成及活性研究　　白内障是常见的眼科疾病，一直高居世界致盲因素的首位，多因素均可引起眼部白内障，这些因素包括毒性因素，环境因素，基因因素等。现如今手术仍然是治疗白内障的唯一有效手段，但是手术费用昂贵，并且存在并发症风险，这些弊端就使人们将目光转向药物治疗白内障。　　在现有的少数治疗白内障的药物中，苄达的赖氨酸盐(BDL)是其中之一。它能阻止白内障的发生和发展，延缓手术的时间。苄达主要通过抗氧化的特性来治疗白内障，近期研究表明它对糖性白内障也有抑制作用，是一种醛糖还原酶抑制剂，但是苄达具有刺激性以及轻微的肝毒性，并引发肠胃紊乱。为了克服该药物的缺陷，本文以苄达为先导化合物，设计一系列的苄达的类似物。在新化合物中，采用丙二酸基团替代了苄达中的乙酸基团，同时对苄达的苄基部分进行了改换，期望通过改造，使目标化合物具有抗白内障范围广，毒副作用低，作用时间持久的特点。　　本文首先对苄达赖氨酸的合成工艺进行了改进，改进后的工艺同文献工艺相比具有收率相当，条件温和，环保低毒，操作简便，绿色经济等优势。在此基础上，本文合成了具有丙二酸结构的苄达类似物(Ⅰ-59～Ⅰ-63)，此二酸化合物同无机碱或氨基酸形成盐，得到了水溶性更好的二酸的盐(Ⅰ-59a～Ⅰ-63e)，并对其结构进行了确证。　　考虑到药物筛选时要制成水溶液，所以测量了二酸及其盐在水中的溶解度。结果表明，二酸系列化合物中Ⅰ-61的溶解度较苄达显著提高;盐的溶解度较二酸均有大的提高，而且氨基酸盐的溶解度明显比钾盐、钠盐和铵盐高。测量溶解度时发现部分二酸的盐在水溶液中不稳定。　　以0.5mmol/L作为化合物粗筛实验的浓度。在抗体外H2O2致兔晶状体白内障的实验中，化合物Ⅰ-59d、Ⅰ-61a活性较好;在抗体外H2O2致鼠晶状体白内障的实验中，Ⅰ-59a，Ⅰ-59d，Ⅰ-61a，Ⅰ-61e，Ⅰ-62e的活性较好;而体外抗木糖致大鼠晶状体白内障的实验表明，Ⅰ-59a，Ⅰ-59d，Ⅰ-61a，Ⅰ-62a，Ⅰ-62e的活性较好。综合以上三个实验，发现Ⅰ-59d和Ⅰ-61a两个化合物在三个模型中均呈好的活性。针对苄达具有较强刺激性的缺点，我们随之测试了目标化合物的眼刺激性实验。家兔体内一次性给药刺激性试验表明:与BDL比较，刺激性降低的化合物为Ⅰ-59a、Ⅰ-59d。体外HET-CAM刺激性试验表明:与BDL比较，刺激性降低的化合物为Ⅰ-59a、Ⅰ-59b、Ⅰ-59d、Ⅰ-59e、Ⅰ.-61a、Ⅰ-61e、Ⅰ-62a。综合以上实验结果，可以发现Ⅰ-59d是特别具有价值的候选药物，所以我们对Ⅰ-59d进行更详细的研究。　　在Ⅰ-59d的进一步的活性研究中，抗体外H2O2致兔眼晶状体氧化损伤的实验结果表明，Ⅰ-59d在抗氧化效能上具有明显的剂量依赖关系，并且在同等剂量时，Ⅰ-59d的效能比BDL强大。随后的抗体外H2O2致豚鼠眼晶状体氧化损伤的试验也得出相同的结论。在抗H2O2致晶状体氧化损伤的生化指标测定试验的结果表明Ⅰ-59d的指标要优于BDL。　　本文测定了Ⅰ-59d对豚鼠的过敏试验，结果表明Ⅰ-59d对豚鼠无致敏反应。随后进行了急性毒性试验，结果显示在接近等摩尔剂量条件下静脉注射Ⅰ-59d的毒性低于BDL。Ⅰ-59d口服最大耐受剂量大于BDL。　　通过一系列的活性测试，本文在众多化合物中筛选出的Ⅰ-59d不仅比BDL作用强大，而且起效浓度较低，毒性、刺激性较小，是一个潜在的可制成口服制剂的抗白内障药物。　　第二部分:高标准拉唑类药物的制备工艺研究　　质子泵抑制剂(PPI)是治疗消化性溃疡的有效药物，它是世界上销售最好的一类药物，它的安全性与有效性得到了广泛的认同。与其它溃疡药物相比，质子泵抑制剂具有起效快，持续时间长，抑酸效果好的特点。为了满足生产的原料药符合FDA高纯度的要求，本论文研究了拉唑类药物中的兰索拉唑原料药和雷贝拉唑钠原料药的合成工艺。　　一、兰索拉唑的工艺优化　　论文在进行工艺优化时主要从物料更安全、反应条件更温和、生产操作更便捷等方面入手。通过工艺优化，使反应条件更为温和，反应时间更合理，生产操作更简便，能耗更低，排污更少;并且生产过程中对生产设备无特殊要求，避免使用高危性物料，有利于保证生产安全及维护工人健康。通过对每步的中间体的制备工艺的优化及质量控制，达到了对整条路线的优化并得到了符合FDA质量要求的兰索拉唑。　　在2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物(Ⅱ-14)的制备中，优化后工艺使此步反应收率达到95％左右，纯度超过90％，并且工艺稳定，操作简单。　　在2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(Ⅱ-16)的制备中，采用一锅煮的生产方法，两步收率65％以上，纯度超过95％，减少有机溶剂的使用，简化操作的同时降低了成本。　　在2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(Ⅱ-17)的制备中，产品以盐的结晶被直接过滤得到，操作简单，单步产率达到90％左右，纯度可达96％以上。　　在2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]甲巯基-1H-苯并咪唑(Ⅱ-11)的制备中采用水体系反应，单步收率在97％以上，纯度超过99％。　　在氧化制备兰索拉唑的过程中，经过优化后，兰索拉唑粗品的单步收率达到70％，精制一次后纯度高达99.4％以上，符合FDA标准。　　经过放大实验研究确定经优化的工艺稳定可靠。　　二、雷贝拉唑的工艺优化　　论文工艺较现有文献报道的工艺反应条件更为温和，生产过程中对生产设备无特殊要求;减少了危险性物料如乙醚的使用，降低了生产中的安全隐患;缩短了反应时间;简化了生产操作;降低了能耗，减少多种废弃物的排放。通过对每步的中间体的制备工艺的优化及质量控制，达到了对整条路线的优化及得到了符合FDA质量要求的雷贝拉唑钠。　　在2，3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶-N-氧化物(Ⅱ-20)的制备中优化后工艺使单步收率达到96％以上，纯度超过90％，并且工艺稳定，操作简单。　　在2-羟甲基-3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐(Ⅱ-22)的制备中，采用一锅煮的生产方法，从Ⅱ-20直接制备到Ⅱ-22，产品利用成盐酸盐提纯，两步收率达30％左右，纯度超过90％。　　在2-氯甲基-3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐(Ⅱ-23)的制备中，产品以盐的结晶被直接过滤得到，操作简单，单步产率达到95％左右，纯度可达90％以上。　　在2-[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶]甲巯基-1H-苯并咪唑(Ⅱ-24)的制备中采用采用陈化析晶，然后过滤的后处理方法，简便了操作，Ⅱ-24的单步收率在90％左右，纯度超过98％。　　在雷贝拉唑的制备过程中，经过优化后，雷贝拉唑粗品的单步收率达到60％以上，精制一次后纯度达99％以上。　　制备雷贝拉唑钠(Ⅱ-4)的单步收率在80％以上，产品纯度可达99.4％以上。　　经过放大实验研究确定经优化的工艺稳定可靠。参考FDA对雷贝拉唑钠的质量要求，经优化的工艺制备的雷贝拉唑钠可满足国际市场的要求。