【摘 要】
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Verinurad是一种用于治疗痛风以及高尿酸血症的药物,2015年由阿斯利康公司研发,Verinurad通过选择性抑制尿酸转运蛋白从而治疗痛风。Perampanel是原发性癫痫的辅助治疗药物,Perampanel可以通过特异性抑制AMPA谷氨酸受体治疗癫痫,由于其有效性强、副作用少等特点在临床上广受青睐。Verinurad的合成工艺改进主要进行了以下工作:1.确定了一条以3-溴-4-氯吡啶和1-
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Verinurad是一种用于治疗痛风以及高尿酸血症的药物,2015年由阿斯利康公司研发,Verinurad通过选择性抑制尿酸转运蛋白从而治疗痛风。Perampanel是原发性癫痫的辅助治疗药物,Perampanel可以通过特异性抑制AMPA谷氨酸受体治疗癫痫,由于其有效性强、副作用少等特点在临床上广受青睐。Verinurad的合成工艺改进主要进行了以下工作:1.确定了一条以3-溴-4-氯吡啶和1-溴化萘为起始原料的合成路线;2.在合成4-巯基-3-溴吡啶过程中以硫脲替代九水合硫化钠,可避免工艺杂质3,3’-二溴-4,4’-二吡啶硫醚的产生,反应收率由45.10%提高到93.34%;3.对4-溴-1-萘甲酸的合成工艺进行了研究,以1-溴化萘为起始原料经Friedel-Crafts酰基化、Na OCl氧化得到了4-溴-1-萘甲酸,规避了格氏试剂的使用;4.改变4-溴-1-萘甲腈的合成工艺,将4-溴-1-萘甲酸经甲酯化、氨酯交换、脱水得到4-溴-1-萘腈,可避免使用剧毒物质Cu CN,收率由27.58%提高到41.43%;5.根据Suzuki偶联反应机理,优化了关键中间体2-（3-（4-氰基萘-1-基）吡啶-4-硫基）-2-甲基丙酸乙酯合成条件,使用四三苯基膦钯和三叔丁基膦四氟硼酸盐混合催化体系,收率从45.71%提高至90.49%;6.优化后的反应路线各个中间体均为固体,操作简便,为工业生产奠定基础。Perampanel合成工艺改进主要进行了以下工作:目前Perampanel5-位吡啶基的合成有Stille偶联反应法和反-3-二甲氨基丙烯醛的环合反应法。但Stille偶联反应法使用剧毒的金属锡化物,而反-3-二甲氨基丙烯醛法收率低（＜40%）,本文设计并完成了一种氧化环化法合成Perampanel的路线,该方法以氧气为氧化剂,三氟甲磺酸铜为催化剂,在对甲苯磺酸存在条件下通过2-（5-乙酰基-1-苯基-1,2-二氢吡啶酮基）苯甲腈与1,3-丙二胺反应可得到Perampanel,对该反应条件进行了优化,收率可稳定在75%左右;对其余步骤的反应条件进行了研究,优化后的总收率可达39.28%,为工业化生产奠定基础。基于合成路线推测并合成了Perampanel的有关物质,为Perampanel的质量控制提供便利。
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