胎粪吸入综合征（Meconium aspiration syndrome,MAS）是新生儿的常见疾病。约1/3的MAS患儿为重度MAS并需行机械通气治疗。目前常用的通气治疗方法是常频通气（SIMV、A/C）、持续正压通气（CPAP）、高频振荡通气（HFOV）等,其中,SIMV被认为可作为治疗MAS通气治疗的初选模式。虽然众多的呼吸模式具有其相应的优点,但临床上常用的机械通气模式在治疗MAS时常常造成不同程度的呼吸机相关性肺损伤（Ventilator associated lung injury,VALI）,加重MAS肺部炎症反应。比例辅助通气（Proportional assist ventilation,PAV）是近年来新兴的机械通气模式,相关研究中已经证明其治疗新生儿急性呼吸窘迫综合征等疾病具有较好的疗效,应用前景较好。MAS发生时,肺顺应性降低、气道阻力增高,符合应用PAV弹性卸载和阻力卸载两项参数的条件。但在实际应用上,PAV治疗MAS的疗效观察以及治疗时生理参数的变化至今未见有报道。同时,尚未有研究表明PAV治疗MAS时产生VALI的程度。在动物实验方面,目前国内外研究大多使用猪,大鼠及成年兔制备胎粪吸入模型,在模拟新生儿胎粪吸入综合征上存在一定差异。同时需行机械通气的重度胎粪吸入模型尚未有统一的制备标准。因此,本研究选取与新生儿肺发育程度接近的新生兔,通过观察不同浓度胎粪混悬液对新生兔的影响,建立合适的重度胎粪吸入综合征模型。分别实施PAV和SIMV模式通气治疗,记录生理参数及临床指标,观察PAV对MAS的治疗效果和对各项指标的影响;检测通气8h后肺组织病理及肺内炎症指标,判断PAV的VALI程度,旨在为临床治疗MAS提供新的策略和依据。第一部分新生兔重度胎粪吸入综合征模型的制备目的:了解不同浓度的胎粪混悬液对新生兔的影响,建立合适的新生兔机械通气胎粪吸入综合征模型。方法:1.动物及分组: 24只日龄20-30天的健康日本大耳新生兔随机分成四组,每组各6只: （1）25mg/ml组（气管内灌入25mg/ml浓度胎粪混悬液）; （2）45mg/ml组（气管内灌入45mg/ml浓度胎粪混悬液）; （3）65mg/ml组（气管内灌入65mg/ml浓度胎粪混悬液）; （4）对照组（气管内灌入生理盐水）。2.各组动物行气管插管,由气管导管分别注入胎粪混悬液或生理盐水4ml/kg,达到通气指征后,予以机械通气。观察各组8小时内死亡率、胎粪灌入前后、血气,计算氧合指数,同时观察肺组织大体病理情况及计算肺损伤病理评分。结果:1.对照组、25mg/ml组在8h内未出现死亡,均未达到机械通气指征,氧合指数均>200mmHg。45mg/ml组0.5h均能达到机械通气指征,8h内未出现死亡。65mg/ml组在灌注后0.5h均达到机械通气指征,但8h内死亡四只,平均死亡时间为（4.13±1.44）h。各组灌注前PaO₂、PaCO₂和氧合指数差异均无统计学意义（P>0.05）,灌注胎粪/生理盐水后PaO₂、PaCO₂和氧合指数值四组间差异均有统计学意义（P<0.05）。2.肺组织大体病理情况:各组均有水肿、出血,25mg/ml组肺表面可见点状肺出血及局灶性肺出血,小灶或小片状出血总面积小于2叶。45mg/ml组肺表面可见斑片状肺出血,其出血总面积小于2叶。65mg/ml组肺表面可见大面积局灶性肺出血,其中四只出血总面积大于2叶。三组间肺大体病理分级差异均有统计学意义（P<0.05）。3.光镜下肺组织病理结果:各浓度组均有肺泡通气不均一现象,肺泡隔增宽,伴炎性细胞浸润,肺间质和肺泡弥散性水肿,细小支气管可见胎粪颗粒。肺损伤评分各组间差异具有统计学意义（P均为0.000）,以65mg/ml浓度组最高,25mg/ml浓度组最低。结论:45mg/ml组达到机械通气指征的时间较理想,肺损伤程度适中,适合做为机械通气模式等相关研究的重度胎粪吸入综合征模型。第二部分PAV和SIMV模式治疗新生兔重度胎粪吸入综合征的相关参数观察目的:对比SIMV模式,了解PAV治疗兔重度胎粪吸入综合征时对各参数的影响并探讨PAV对MAS的治疗效果。方法:30只日龄20-30天的健康日本大耳新生兔随机分为4组,具体分组如下:（1）PAV组（PAV,n=8）:灌入胎粪后实施PAV治疗;（2）SIMV组（SIMV,n=8）:灌入胎粪后实施SIMV模式治疗;（3）MAS组（MAS,n=8）:胎粪灌入后不予通气但给予持续65%的氧气吸入;（4）生理盐水组（saline,n=6）:灌入生理盐水后给予持续65%的氧气吸入。各组动物行气管插管,经气道分别注入45mg/ml浓度胎粪混悬液或生理盐水4ml/kg,灌入后各组予吸入50%氧气,半小时后各组动物给予相应的机械通气模式或持续吸氧。分别于灌前、灌后0.5h以及通气1、2、3、4、5、6、7、8h记录各组的循环及呼吸力学参数,包括心率、呼吸频率、潮气量、气道峰压、平均气道压。灌前和灌后0.5h、通气4h及通气8h检测动脉血气,并计算氧合指数（OI）和动脉/肺泡氧分压比值（a/APO₂）。结果:1.动脉血气结果分析:（1） PH值:PAV组、SIMV组及生理盐水组各时间点的PH值在7.381±0.031-7.429±0.073之间。MAS组4h、8h的PH值低于7.35;（2） PCO₂值:各组0点基值在40.80±4.41-41.63±2.78mmHg之间,PAV组与SIMV组在灌注后的PCO₂值在37.00±13.47-43.41±7.48mmHg之间。MAS组4h、8h时的PCO₂分别为71.63±25.15、62.30±10.63mmHg。生理盐水组灌注后PCO₂值均在正常范围内。（3）吸入氧浓度:PAV组与SIMV组吸入氧浓度在通气过程中50%-70%范围之内,两组比较差异无统计学意义（P<0.05）。MAS组和生理盐水组FiO 2均设置为65%,8h时与通气组差异无统计学意义（P>0.05）。（4）氧合指数OI（PaO₂/FiO₂）值:四组在0点OI值在392.86±42-394.44±49.89之间。PAV组、SIMV组和MAS组在灌后OI值均下降至200以下,达到通气指征。PAV组和SIMV组在4h、8h的OI值较0′点升高（P<0.05）;但两个时点的OI值相近,差异无统计学意义（P>0.05）。PAV组与SIMV组在各时间点OI值差异无统计学意义（P>0.05）;灌注后MAS组OI值均<120,且逐渐下降,各时间点差异有统计学意义（P<0.05）。生理盐水组吸氧后OI值逐渐上升,在277.00±26.5-364.62±20.81之间,各时间点差异有统计学意义（P<0.05）。（5） a/APO₂值:四组在0点a/APO₂值在0.826±0.07-0.854±0.08之间。PAV组、SIMV组和MAS组在0′均下降明显,灌注前后差异明显（P<0.05）。PAV组和SIMV组在4h、8h的a/APO₂值较0′点升高（P<0.05）;两个时点的OI值相近,差异无统计学意义（P>0.05）。PAV组与SIMV组在各时间点a/APO₂值差异无统计学意义（P>0.05）;灌注后MAS组a/APO₂值逐渐下降,各时间点差异有统计学意义（P<0.05）。生理盐水组吸氧后a/APO₂值逐渐上升,在0.459±0.06-0.493±0.05之间,各时间点差异有统计学意义（P<0.05）。2.呼吸力学参数变化:（1）潮气量:PAV组及SIMV组灌胎粪后潮气量较灌前明显下降,差异具统计学意义（P<0.05）。在通气期间,SIMV组潮气量较PAV组稍高,3h时两组差异有统计学意义（P<0.05）,其余各时间点差异无统计学意义（P>0.05）。（2）气道峰压及平均气道压:在通气过程中,SIMV组的气道峰压及平均气道压较PAV组高,差异具有统计学意义（P<0.05）。（3）呼吸频率:四组灌注胎粪后呼吸频率均表现为增快,灌注前后差异明显（P<0.05）。SIMV机械通气后呼吸频率呈平稳略降趋势。PAV组3h时达到高峰,之后渐降,至实验结束时与SIMV组相近（P>0.05）。MAS组RR在各时间点均高于其他组（P<0.05）。生理盐水组灌注后呼吸频率亦表现为增快,呈下降趋势,但较其他三组低（P<0.05）。3.心率变化:四组在灌注胎粪/生理盐水后HR均增快,较0点时HR差异均有统计学意义（P<0.05）。0点及0′点四组的心率接近,差异无统计学意义（P>0.05）。通气/吸氧过程中,PAV组、SIMV组、MAS组三组HR相近,各时间点差异无统计学意义（P<0.05）。三组各时间点之间变化不大,差异无统计学意义（P>0.05）,直至实验结束,三组HR均值仍在170次/分以上。生理盐水组的HR呈下降趋势,实验结束时仍略高于基础值,差异有统计学意义（P<0.05）。结论1. PAV能在较短时间内有效地改善兔重度胎粪吸入时的肺部氧合状态,起到维持肺部通气功能的作用;2.与SIMV相比,PAV治疗兔重度胎粪吸入时气道峰压及平均气道压较低;3. PAV对兔重度胎粪吸入时的心率影响小;4. PAV可减轻气体通气功能障碍导致的代偿性呼吸增快。第三部分PAV和SIMV模式治疗新生兔重度胎粪吸入综合征时的呼吸机相关性肺损伤研究目的:探讨PAV和SIMV两种模式下治疗新生兔重度胎粪吸入综合征时的呼吸机相关性肺损伤的程度差异。方法:对上述动物通气/吸氧8小时后处死,计算肺湿/干重比,酶联免疫吸附法（ELISA）检测肺组织匀浆及肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8含量。肺组织病理切片,光镜下观察并进行肺损伤病理评分。结果:1.肺组织病理:胎粪吸入后,各组动物肺组织均可见肺泡壁水肿、轻度增厚,伴肺间质炎性细胞浸润,不同程度的局灶性肺出血以及肺泡腔炎性渗出物,有肺泡通气不均一现象,部分肺泡壁破裂,细小支气管可见胎粪颗粒。SIMV组与MAS组肺损伤病理评分比较,差异无统计学意义（P=0.093）,PAV组评分较其他两组低,差异有统计学意义（均为0.000）,三组与生理盐水组比较肺损伤病理评分差异有统计学意义（P均为0.000）。2.肺脏湿/干重比:PAV组较其他灌胎粪两组低,差异均有统计学意义（P<0.05）,SIMV组与MAS组差异无统计学意义（P>0.05）,三组与生理盐水组差异有统计意义（P均为0.000）。3.肺组织匀浆及肺泡灌洗液TNF-α、IL-8含量:灌胎粪组的肺组织匀浆及肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8较生理盐水组明显升高,差异均有统计学意义（P<0.05）;在灌胎粪的三组中,PAV组的肺组织匀浆及肺泡灌洗液中TNF-α、IL-8含量较低,与MAS组、SIMV组相比,差异均有统计学意义（P<0.05）。SIMV组和MAS组比较,两组间差异无统计学意义（P>0.05）。结论:1.胎粪吸入后可引起炎症因子的过度释放,造成急性肺损伤改变;2.PAV在治疗兔重度胎粪吸入时,与SIMV模式比较,能维持肺部正常结构,较少出现肺大泡的形成;3.同SIMV模式相比,PAV在治疗兔重度胎粪吸入时,减轻炎性细胞因子的释放,造成的呼吸机相关性肺损伤程度小。