苦参碱是中药苦参的主要活性成分,此外苦参中还含有槐果碱、氧化苦参碱、氧化槐果碱、槐定碱、槐胺碱等。苦参碱具有广泛的生物活性,如抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗肝纤维化、免疫调节、心血管系统调节作用、神经中枢调节作用等,因此有多种苦参碱制剂在临床使用。对苦参碱进行结构改造和修饰,寻找活性好、毒性低的新型先导化合物,是一个非常具有意义和挑战性的工作。课题组前期研究结果表明:在苦参碱分子结构中引入硫元素和疏水性基团能够改变苦参碱的理化性质和生物活性。在深入研究苦参碱的构效关系基础上,本课题以槐果碱为起始原料,通过迈克尔加成反应(Michael addition Reaction)、酰胺化反应(Amidation Reaction)和烷基化反应(Alkylation Reaction)将巯基苯基、苯甲酰基、肉桂酰基、苄基、二硫代甲酸酯结构、哌嗪基等疏水性基团引入到槐果碱结构中,设计合成了系列的新型苦参碱衍生物,以期改善苦参碱的脂水分配系数,寻找到生物活性更好的先导化合物。本文共设计合成了五个系列共85个新型苦参碱衍生物:Ⅰ系列化合物以槐果碱为起始原料,通过迈克尔加成反应在13位引入取代巯基苯基而形成;Ⅱ系列化合物以槐果碱为起始原料,先通过硫代试剂将其硫化为硫代槐果碱,然后通过迈克尔加成反应在13位引入取代巯基苯基而形成;Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ系列化合物则都以槐果碱为起始原料,通过迈克尔加成反应在槐果碱的13位引入二硫代甲酸酯结构和哌嗪基形成中间体S,然后中间体S分别与取代苯甲酸、取代肉桂酸和取代溴苄发生酰胺化反应和烷基化反应,在中间体S结构中引入取代苯甲酰基、取代肉桂酰基和取代苄基而形成。经检索文献,均为首次报道。所有化合物结构均经过1H NMR、13C NMR和ESI-MS确证。本课题测定了目标化合物对人肝癌细胞(HCC-LM3)的体外增殖抑制作用。初步的药理测试结果显示:在浓度为0.1 mg/mL时,除极少数外,五个系列的苦参碱衍生物对HCC-LM3的体外生长均显示出了一定的抑制作用,其中化合物Ⅰ14和Ⅲ14最优,IC50值分别为23.6μmol/L和1.76μmol/L,可为以后的苦参碱结构修饰提供参考方向,其研究结果对于探索新型抗肿瘤药物具有一定意义。