研究背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是最常见的年龄相关性神经退行性疾病,以进行性的认知功能障碍为主要特征,最终导致日常生活能力受损。AD最早通常以进行性的情景记忆功能下降为主要表现,逐渐累及其他认知功能。它是65岁以上老年人致残的主要原因,给家庭及社会带来了严重的负担。但是,至今为止,AD尚无成功的神经保护或病因治疗。而随着人口老龄化的进展,由AD带来的负担越发严重。鉴于此,开发替代治疗或者补充治疗的方法非常重要。重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,r TMS)可引起皮层兴奋性的改变,常被用来治疗神经精神疾病。研究表明,兴奋性r TMS刺激左侧背外侧前额叶(Left Dorsolateral Prefrontal Cortex,L-DLPFC)(10 Hz～20 Hz)能有效改善老年人和AD患者的认知功能障碍。r TMS是一种频率和剂量依赖性的干预方式。θ爆发式磁刺激(Theta Burst Stimulation,TBS)是一种新型的优化刺激模式,与传统r TMS相比能够在更短的时间(3分钟vs.30分钟)内调控皮层兴奋性,且其对精神疾病的治疗效应并不劣于传统的r TMS。然而,目前还没有使用TBS方案刺激L-DLPFC改善AD患者临床症状的报道。rTMS改善AD临床症状的神经机制仍不清楚。静息态功能磁共振成像(Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging,rs-f MRI)是一种根据脑内血氧含量的时间依赖关系探索不同脑区间功能连接的方法。因此,rs-f MRI可以用来探讨TBS治疗AD的具体神经机制。研究目的本研究通过比较TBS和20 Hz r TMS对认知功能的改善效应,从而优化刺激参数,进而用于AD的治疗;结合rs-f MRI技术,观察TBS对AD临床症状的治疗效果,并探究其潜在的神经机制。(1)研究一:TMS是一种频率及剂量依赖性的干预方法,不同的刺激模式可能产生不同的治疗效果,本研究通过比较TBS和r TMS对健康人工作记忆和执行功能的促进作用,进行参数优化,并应用于AD的治疗。(2)研究二:采用优化选择的刺激模式治疗AD患者,观察其对不同认知功能的影响及改善效应,验证方案的可行性,探索合适的观察指标,优化研究方案,为后续的随机双盲对照研究提供基础,并探讨潜在的神经机制。(3)研究三:通过随机双盲对照实验,探索TBS对AD患者联想记忆及其他临床症状的治疗效应,及其潜在的效应预测因子,并结合rs-f MRI探索其神经机制。研究方法(1)研究一:采用平行、对照设计,分别采用20 Hz的r TMS和间歇性TBS(i TBS)以及假刺激模式刺激正常受试者的L-DLPFC,利用n-back和威斯康辛卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Testing,WCST)评估受试者的工作记忆和执行功能,通过比较不同刺激参数对工作记忆和执行功能的改善效应,进而筛选出最佳的能够促进认知功能的刺激模式。(2)研究二:在轻度AD患者中,开展小样本、开放标记的个体化i TBS治疗AD的研究,探索TBS对不同认知功能的改善效应。利用rs-f MRI技术,探讨潜在的神经机制(3)研究三:在轻度AD患者中,展开随机、双盲、安慰剂对照实验,预计样本量为真假刺激组各20例。通过全面的神经心理学评估,探索基于影像导航、个体化的TBS方案对AD患者的联想记忆及其他认知功能的干预效应,利用rs-f MRI探索其潜在的神经机制。研究结果研究一:共纳入60名健康受试者,分别接受20 Hz r TMS、i TBS和假刺激,每组20例;三组受试者间的年龄、教育年限、性别比例等均无统计学差异。与假刺激组相比i TBS[F(1,38)=16.67,P<0.001]和20 Hz r TMS[F(1,38)=4.92,P=0.033]均能改善受试者在WM中3-back的正确率,且i TBS的改善效应明显优于20 Hz r TMS[t=2.68,P=0.011],而对反应时无改善效应(全部P>0.05)。无论是i TBS还是20 Hz r TMS均不能改善受试者在WCST中的表现(全部P>0.05)。(2)研究二:共有13例AD患者完成本次研究,其中男性4名、女性9名。受试者的平均年龄(±标准差)为71.15±7.95岁,平均教育年限(±标准差)为13.31±3.86岁。结果发现,i TBS能够显著改善AD患者的整体认知功能、日常功能、精神行为症状以及多种认知功能,9项多维度认知功能评估测试中有7项的较基线有显著改善(P<0.05)。种子点-全脑的静息态功能连接分析显示,治疗后靶点与右侧楔前叶皮层(voxel=79,peak MNI:9,-72,51)的功能连接强度显著下降[RSFC变化(后-前):(-0.2±0.08),t=8.77,P<0.05]。同时发现,i TBS刺激诱发的靶点与右侧楔前叶的功能连接的下降与VFT的改善显著相关(r=-0.642,P=0.033)。初步证实了TBS治疗AD的可行性,为进一步的随机双盲对照实验提供了依据。(3)研究三:共41例AD患者完成治疗,其中i TBS真刺激组21例,假刺激组20例,完成随访者29例(真刺激组18例,假刺激组11例)。两组患者的年龄、教育年限以及性别比例均无差异(P>0.05)。基线期的神经心理学评估无统计学差异(P>0.05)。利用基于影像导航、个体化的i TBS刺激L-DLPFC能够显著改善AD患者的联想记忆功能;此外,i TBS刺激L-DLPFC能够改善患者的整体认知功能、日常功能和情绪症状。回归分析及预测模型验证发现基线期的MMSE得分可以较好地预测i TBS的治疗效果;基于亚组分析的结果证明了在病情较轻(基线MMSE≥21)的AD患者中,这种治疗方法更有效且效果可以维持8周及以上。Rs-f MRI分析发现,i TBS刺激后能够显著提高L-DLPFC与左侧额中回、左侧额下回的功能连接,同时能够改善L-DLPFC与右侧颞枕叶、左侧颞枕叶和左侧颞中回的异常功能连接。这种功能连接的改变与AD患者的认知功能改善有关。研究结论(1)研究一:相比于经典的20 Hz r TMS,符合内源性的θ-γ振荡偶联的i TBS更有利于调控认知功能。(2)研究二:i TBS方案具有改善AD患者脑功能连接进而改善认知功能的潜能,联想记忆范式可以作为较为突出的、观测i TBS干预效果的指标。(3)研究三:证明了i TBS刺激左侧DLPFC能够改善AD患者的联想记忆、整体认知功能、日常功能及情绪障碍等临床症状,发现左侧前额叶内部及与其他脑区的功能连接改善可能是其神经机制。此外,我们发现患者基线期简易精神状态量表评分能够预测i TBS的治疗效果。本研究为i TBS在AD患者治疗中的应用提供了可靠证据。