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目的:通过纵向随访以及横向研究慢性HBV感染免疫耐受期患者的临床资料,探讨本期患者的临床特征,分析其不同转归的相关预测因子,进一步完善慢性HBV感染自然史。方法:本研究结合了回顾性动态队列研究以及横断面现况调查,收集了从2013年1月至2015年3月期间延安大学附属医院感染科门诊及住院部所能收集的既往诊断为慢性HBV感染状态免疫耐受的患者定期全面规范临床监测的病历资料以及期间新诊断的慢性HBV感染免疫耐受状态的患者临床资料共218例。随访患者整个病程的基本情况、肝功能、乙肝系列定量、HBVDNA、肝硬度扫描值等,以出现不同临床转归为终点。统计学分析采用SPSS19.0软件。多组样本均值比较用方差分析;率的比较采用χ2检验;两相关样本均数比较用配对样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。相关性分析采用Pearson相关分析;确定变量间相互依赖的定量关系用回归分析;生存分析采用Kaplan-Meier法,运用Log-rank检验进行生存曲线的比较。多因素分析采用Cox逐步回归模型的方法。结果:1.随访时间为1年~10年,中位随访时间5年。至随访终点共有63例(28.90%)从免疫耐受状态过渡到免疫清除,其中3例(1.38%)产生HBe Ag的阴转,发生血清学转换,产生HBe Ab。有2例(0.92%)未经历免疫清除期直接进展到乙肝肝硬化。2.横向研究:2.1不同年龄分组的慢性HBV感染免疫耐受状态患者家聚史差异有统计学意义(χ2=10.46 P=0.005);性别分布差异有统计学意义(χ2=16.25 P=0.000)。BMI差异有统计学意义(F=8.18 P=0.000);ALT差异有统计学意义(F=6.91P=0.001);白蛋白差异无统计学意义(F=1.81 P=0.168)。球蛋白差异无统计学意义(F=1.65 P=0.196);HBs Ag水平差异无统计学意义(F=1.45 P=0.239);HBe Ag差异有统计学意义(F=5.19 P=0.007)。HBVDNA(log10)差异无统计学意义(F=0.39 P=0.678)。2.2慢性HBV感染免疫耐受状态患者的年龄与ALT水平、BMI分别存在正相关关系(r=0.252P=0.002),(r=0.222 P=0.005),与HBV DNA(log10)、HBe Ag分别存在负相关关系(r=-0.16 P=0.047),(r=-0.180 P=0.025);白蛋白与球蛋白存在负相关关系(r=-0.257 P=0.001);ALT与BMI存在正相关关(r=0.2 P=0.013),与HBs Ag、HBe Ag分别存在负相关关系(r=-0.228 P=0.004),(r=-0.185 P=0.021);HBs Ag与HBe Ag存在正相关关系(r=0.376 P=0.000),与BMI存在负相关关系(r=-0.264P=0.001)。2.3慢性HBV感染免疫耐受状态患者的球蛋白分别与白蛋白、年龄、性别存在线性回归关系(b=-0.302,t=-3.248 P=0.001),(b=0.075,t=2.221 P=0.028),(b=1.924,t=2.434 P=0.016);白蛋白分别与年龄、性别、饮酒史存在线性回归关系(b=-0.270,t=-3.193 P=0.002),(b=-2.159,t=-3.193 P=0.002),(b=2.362,t=2.104 P=0.037);HBs Ag分别与ALT、HBe Ag、BMI存在线性回归关系(b=-430.393,t=-2.96 P=0.004),(b=0.012,t=4.518 P=0.000),(b=-2384.063,t=-3.36 P=0.001)。3纵向研究:3.1按照随访终点患者所处的自然史阶段分为免疫耐受组和免疫清除组,两组年龄、家聚史、饮酒史和性别有统计学差异(t=4.89 P=0.000,)(χ2=20.44 P=0.000)(χ2=16.88 P=0.000)(χ2=5.942 P=0.015),劳累史无统计学差异(χ2=0.064 P=0.800)。免疫耐受组随访起点期和终点期的球蛋白(t=0.937 P=0.352)、ALT(t=0.6 P=0.55)、HBs Ag(t=1.139 P=0.257)、HBe Ag(t=0.6 P=0.55)、HBVDNA(log10)(t=0.788 P=0.433)均无统计学差异,免疫清除组随访起点期和终点期的ALT(t=6.764 P=0.000)、HBs Ag(t=3.66 P=0.001)、HBe Ag(t=26.31P=0.000)、HBVDNA(log10)(t=18.07 P=0.000)有统计学差异。3.2至随访终点时,生存分析表明,分别根据不同年龄、HBVDNA水平、基线HBs Ag、HBe Ag水平及有无家聚史、饮酒史、劳累史、性别分组发现,年龄较大、基线HBVDNA较低水平者发生免疫清除的比例大(χ2=15.668,P=0.000)、(χ2=126.106,P=0.000),且进入免疫清除期的患者多有饮酒史(χ2=18.21,P=0.000),家聚现象不明显(χ2=24.061,P=0.000)、男性多于女性(χ2=5.618,P=0.018),基线HBs Ag、HBe Ag水平及劳累史对发生免疫清除的预测性不大(χ2=2.444,P=0.118)、(χ2=0.485,P=0.486)、(χ2=0.002、P=0.964)。3.3 Cox比例风险模型,筛选出年龄、饮酒史是预测患者发生免疫清除的独立因子,风险比分别为0.361(95%CI 0.211-0.620,P=0.000)、1.327(95%CI0.303-0.909,P=0.021)。家聚史则是感染者保持免疫耐受状态的保护因子3.027(95%CI1.754-5.225,P=0.000)。4.慢性HBV感染免疫耐受患者肝脏病理学特征以及Fibroscan对其肝脏硬度值的诊断价值。67例行肝穿刺活检及瞬时肝脏硬度弹性扫描的免疫耐受期患者的肝硬度测定值主要集中在F1、F2期,METAVIR分期主要在G2S1期,用ROC受试者工作特征曲线比较两者相关性,ROC曲线下的面积为0.673,表示肝脏硬度测定值对于免疫耐受期的患者具有诊断意义,但是诊断的准确性并不很高,可能与样本量欠足有关。结论:1.慢性HBV感染免疫耐受期患者应定期随访,随访期间应注意监测生化、病毒、肝纤维化等指标,必要时予患者实施肝穿刺活检以明确是否具有抗病毒治疗指征。2.HBV感染免疫耐受期患者年龄与ALT、BMI呈正相关,与HBe Ag、HBVDNA呈负相关,ALT与HBe Ag、HBs Ag呈负相关,HBs Ag与HBe Ag呈正相关。3.免疫耐受期HBs Ag和HBe Ag的滴度非常稳定,分别高达5log10IU/ml、4log10IU/ml。4.从免疫耐受向免疫清除过渡的过程中患者的ALT显著升高,HBs Ag、HBe Ag、HBVDNA(log10)显著下降。5.从免疫耐受向免疫清除过渡受到年龄、性别、家聚史、饮酒史、基线HBVDNA水平的影响,年龄、饮酒史是预测患者发生免疫清除的独立因子,家聚史则是感染者保持免疫耐受状态的保护因子。6.Fibroscan肝脏硬度测定值对于免疫耐受期患者的肝纤维化程度具有诊断意义,但是诊断的准确性并不很高。