【摘 要】
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背景:神经元和胶质细胞的炎症和氧化应激是神经退行性疾病的关键调节因子。神经炎症本身是一种防御机制,可以抵抗急性中枢神经系统损伤,但持续的神经炎症是有害的,会抑制神经再生,也会影响大脑发育。随着社会老年化的加剧,神经退行性疾病对全球社会经济影响日益显著,探索神经退行性疾病的发病机制和遗传易感性是当前亟待解决的问题。铁死亡的基础研究正在扩大,这种由于氧化和抗氧化之间的不均衡导致的非凋亡性细胞死亡方式非
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背景:神经元和胶质细胞的炎症和氧化应激是神经退行性疾病的关键调节因子。神经炎症本身是一种防御机制,可以抵抗急性中枢神经系统损伤,但持续的神经炎症是有害的,会抑制神经再生,也会影响大脑发育。随着社会老年化的加剧,神经退行性疾病对全球社会经济影响日益显著,探索神经退行性疾病的发病机制和遗传易感性是当前亟待解决的问题。铁死亡的基础研究正在扩大,这种由于氧化和抗氧化之间的不均衡导致的非凋亡性细胞死亡方式非常依赖于铁代谢和脂质过氧化。并且铁死亡可以被用来解释神经炎症和神经退行性疾病之间的潜在机制,同时抑制铁死亡可以缓解神经系统的损伤。艾司氯胺酮（esketamine,ESK）是氯胺酮的右旋异构体,不仅是临床上常用的镇静镇痛药物,研究表明还具有抗炎和神经保护的作用。因此本实验采用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）来模拟慢性神经炎症,选取小鼠海马神经元细胞（HT22细胞）,探索艾司氯胺酮对LPS诱导的神经毒性和对铁死亡的影响。方法:选取HT22细胞,常规细胞培养,不同剂量（1μg/m L,5μg/m L,10μg/m L）LPS组分组观察细胞存活率和铁死亡相关指标,包括铁死亡标志性蛋白（ACSL4,PTGS2）、细胞内活性氧ROS水平、细胞内脂质过氧化产生情况、细胞内二价铁离子改变情况。使用艾司氯胺酮预处理2小时或者Fer-1预处理2小时,再使用10μg/m L LPS处理24小时24h后,随机分组为:空白对照组（Ctrl组）、LPS处理组（LPS组）、艾司氯胺酮预处理后LPS组（艾司氯胺酮+LPS组）、Fer-1预处理后LPS组（Fer-1+LPS组）,观察细胞存活率、炎症因子（IL-1β,TNF-α和IL-6）、铁稳态关键性蛋白（TFR1,FPN和Ferritin）和HMGB1-MAPK通路蛋白（HMGB1,p-ERK,p-JNK和p-P38）,铁死亡相关指标以及线粒体超微结构进行监测。转染质粒,构建HMGB1 si RNA细胞系,1μM艾司氯胺酮预处理2h再使用10μg/m L LPS处理24小时后,分组如下:对照组（Con组）,LPS处理组（LPS组）,艾司氯胺酮预处理后LPS组（艾司氯胺酮+LPS组）,HMGB1 si RNA加上艾司氯胺酮预处理后LPS组（HMGB1 si RNA+艾司氯胺酮+LPS组）,NC si RNA加上艾司氯胺酮预处理后LPS组（NC si RNA+艾司氯胺酮+LPS组）,比较各个组之间TLR4、RAGE蛋白水平以及IL-1β、TNF-α、IL-6、神经生长因子-3（NT-3）、脑源性神经生长因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和神经生长因子-4（NT-4）的表达。结果:LPS呈剂量依赖性促进细胞死亡率、ROS、脂质过氧化以及Fe2+水平以及ACSL4、PTGS2蛋白表达;与LPS组相比,艾司氯胺酮+LPS组细胞死亡率明显下降;ROS、脂质过氧化以及Fe2+水平明显降低;线粒体微观结构发现线粒体嵴肿胀减轻;艾司氯胺酮可以显著降低ACSL4、PTGS2、TFR1、FPN蛋白水平以及HMGB1、p-ERK、p-JNK、p-P38的表达,并减少铁蛋白的降解。在敲低HMGB1后,与NC si RNA+艾司氯胺酮+LPS组相比,HMGB1 si RNA+艾司氯胺酮+LPS组TLR4、RAGE蛋白水平以及IL-1β、IL-6、NGF、NT-3、NT-4水平降低。结论:铁死亡在LPS诱导的HT22细胞炎症中起着关键作用。艾司氯胺酮可以抑制HT22细胞中的铁死亡,并且可能通过调节HMGB1表达来抑制炎症和铁死亡,进而保护HT22细胞不受LPS的损伤。
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