论文部分内容阅读
如何解释复杂疾病的发病机理以开发有效的治疗策略,依然是一个相当严峻的课题。而相似疾病的发现有助于对疾病的发病机理有更深入的认识,甚至于发现老药新的治疗用途。本论文主要目的是基于生物分子网络设计疾病相似性计算方法以及构建挖掘相似疾病共同发病机理的有效算法及流程。 为了提高疾病相似性计算的精度和适用范围,我们分别设计了NetSim和MedSim方法。NetSim通过随机游走算法计算疾病相关基因集在网络中的距离来定义疾病相似性。与现有方法相比,NetSim具有最好的计算性能。MedSim通过挖掘生物医学文献以计算疾病之间的相似性。由于文献包含的信息更加丰富多样且MedSim不需已知疾病的相关基因,因而MedSim在具有良好性能的同时还具有更为广泛的应用范围。通过整合MedSim和NetSim,MedNetSim具有比NetSim更好的性能表现以及更强的识别共享治疗化合物疾病对的能力。这表明MedNetSim或能成为药物重定位研究的有效方法之一。最后,我们搭建了基于以上三种方法的疾病相似性计算网页服务器。 以神经退行性疾病中的阿尔兹海默病、帕金森病和亨廷顿病为例,我们构建了一种从相似疾病的共同易感基因出发,结合人类蛋白相互作用网络,以挖掘其共同发病机理的有效方法。总共发现81条与神经退行性疾病相关的KEGG通路。除了黏着连接和紧密连接通路,余下的绝大部分通路与神经退行性病的关联性已见报道。基因表达谱分析结果也证实黏着连接和紧密连接通路确与神经退行性疾病存在关联。最后,通过聚类分析得到16个桥接不同通路簇与神经退行性疾病的功能模块。共享通路和功能模块的挖掘或许能为神经退行性疾病潜在治疗靶标的发现提供线索。 本文把生物分子网络应用到疾病相似性和复杂疾病致病机理的研究中,并取得了较好的效果。将相似疾病放在一起研究其共享通路及共同致病因素,或许能帮助我们设计对多个疾病同时有效的治疗策略。