【摘 要】
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本研究针对基于质谱的脂质组学研究中,低含量血浆脂质代谢物二级质谱数据难以获得,同分异构体色谱分离困难,定量不准确的问题,基于超高效液相色谱-高分辨质谱联用技术,比较研究不同的质谱扫描模式,建立了高通量的血浆脂质定性定量分析方法。在此基础上,对冠心病及其合并症患者的血浆脂质代谢特征进行了研究。本论文的主要研究内容如下:1.数据非依赖采集模式质谱数据的获取及血浆脂质代谢物的定性分析。采用数据依赖采集（
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本研究针对基于质谱的脂质组学研究中,低含量血浆脂质代谢物二级质谱数据难以获得,同分异构体色谱分离困难,定量不准确的问题,基于超高效液相色谱-高分辨质谱联用技术,比较研究不同的质谱扫描模式,建立了高通量的血浆脂质定性定量分析方法。在此基础上,对冠心病及其合并症患者的血浆脂质代谢特征进行了研究。本论文的主要研究内容如下:1.数据非依赖采集模式质谱数据的获取及血浆脂质代谢物的定性分析。采用数据依赖采集（Data-Dependent Acquisition,DDA）和数据非依赖采集（DataIndependent Acquisition,DIA）模式检测血浆脂质代谢物。发现与DDA模式相比,DIA模式能够采集到更加丰富的有效的二级质谱（Tandem Mass Spectrometry,MS/MS）信息,且甘油脂、甘油磷脂、鞘脂类脂质代谢物在DIA模式下具有更高的质谱响应。使用MS-DIAL软件处理DIA数据,对解卷积参数进行了优化并验证了其准确性。同时,结合诊断碎片离子过滤和中性丢失过滤对DIA数据中存在的大量干扰质谱进行了过滤,显著降低了MS-DIAL对DIA数据的假阳性识别。结合MS/MS准确定性分析了223个血浆脂质代谢物,其中有113个脂质代谢物的MS/MS由DIA数据提供,并判断了116个脂质代谢物的脂肪酰基链组成和位置。2.平行反应监测模式用于血浆脂质代谢物的定量分析。优化了色谱柱及洗脱梯度,解决了长链（溶血）磷脂酰胆碱和鞘磷脂色谱峰展宽甚至是洗脱不完全的问题。对于色谱不能完全分离的同分异构体,采用平行反应监测（Parallel Reaction Monitoring,PRM）模式从MS/MS维度进行分离。优化了分辨率、隔离窗口、碰撞能量三种质谱参数,发现大部分脂质在相对较低的分辨率下获得了更高的质谱响应,在相对较窄的隔离窗口能保证良好的质谱响应和色谱峰形,各类脂质需设置不同的碰撞能量。方法学考察结果显示,该方法灵敏度高且稳定可靠。3.冠心病及其合并症患者的血浆脂质代谢组学研究。计算每类脂质的相对校正因子,对冠心病及其合并症患者血浆中的152个脂质代谢物进行定量分析。运用主成分分析和偏最小二乘-判别分析构建冠心病及其合并症患者的分类模型。结合变量重要投影和t检验结果,分别筛选出16个、7个、18个能够区分健康人与冠心病患者、冠心病与冠心病合并高血压患者、冠心病合并高血压与冠心病合并高血压和2型糖尿病患者的差异性代谢物。代谢通路分析结果表明:冠心病及其合并症患者体内的鞘脂和甘油磷脂代谢发生了紊乱。
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