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近几年癌症的诊断和治疗技术显著进步,但患者的存活率依然很低。因此,抗肿瘤药物的研发一直受到社会各界的广泛关注,尤其是不同于传统治疗手段的新药更是研究热点。随着PARP在DNA修复过程中的重要作用被人们逐渐熟知,自此拉开了PARP抑制剂作为抗肿瘤药物治疗癌症的序幕。Olaparib(AZD2281,KU-0059436)作为一种小分子口服PARP-1抑制剂由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发,通过抑制肿瘤细胞DNA的损伤修复,依靠协同致死机制,到达使肿瘤细胞死亡的目的。Olaparib作为一种全新的抗肿瘤药物,即可单独用药又可与烷化剂和铂类药物联用来增强放化疗的疗效。但是目前Olaparib的合成依然存在路线过长、处理复杂以及产率低等不足,因此我们想设计一条新的合成路线以改变现在的不足,同时还希望在Olaparib的基础上衍生出一系列类似物,为临床治疗提供更多的可能性。本文通过查阅国内外文献,最终选择邻羧基苯甲醛与亚磷酸二甲酯反应得到磷Ylide试剂,后与2-氟-5-甲酰基苯腈发生Wittig-horner反应,之后经过水解、环合、酸化得到重要中间体2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸(3),化合物3直接与1-(环丙基羰基)哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)的催化下缩合得到目标产物Olaparib(5)。在确定Olaparib的合成路线之后,本文还对此合成路线进行了一系列优化,通过对反应温度、催化剂、缚酸剂的选择,最终使得Olaparib的合成产率更高、操作更加简单。与此同时,选取Olaparib合成过程中重要的中间体2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲基)苯甲酸(3),将此化合物与目前市面上常见的药物结构中的胺基进行缩合反应,合成出Olaparib类似物O-1、O-2、O-3、O-4。Olaparib及其类似物合成完全之后,对5种化合物进行抗肿瘤活性实验,通过测定它们对人乳腺癌细胞HCC-1937、MDA-MB-436细胞增殖的抑制作用,得出其半抑制浓度(halfmaximal inhibitory concentration,IC50),并通过IC50值来评估5种化合物的抗肿瘤活性。本文所选Olaparib合成路线与以往相比原料选择经济廉价,整条合成路线反应步骤少,反应简单,后处理较之前反应方法得到很大优化,后处理操作简单,因此该反应路线是一条可行性较高的设计路线,具有中试放大潜能。通过优化后,Olaparib的总产率达到31.65%。通过抗肿瘤活性实验,根据两个实验所得IC50值,我们可以得出结论,所合成的Olaparib类似物O-1、O-2、O-3、O-4其抗肿瘤活性高于Olaparib。综上,本文成功优化了Olaparib的合成方法,并且衍生化出4种Olaparib类似物,而且Olaparib类似物O-1、O-2、O-3、O-4的抗肿瘤活性高于Olaparib,为抗肿瘤提供了更多的选择。