据2017年流行病学研究显示,全球焦虑症患病人数已超2.84亿人,跃居全球精神疾病负担前列。在所有的焦虑症中,广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder,GAD）是最常见的类型之一,其特点是对日常生活事件存在过度且难以控制的担忧、具有负性自我认知模式、男女患病率失衡、社会负担重、患者生活质量低。然而,目前关于GAD的研究数量还相对较少,其病理学机制远远未明。随着磁共振成像技术在脑科学领域的应用,越来越多的研究将脑功能及脑结构异常作为切入点来探究GAD患者的病理学机制。研究发现,GAD是一种认知和情感功能失常的疾病,患者全脑多区域多网络出现了功能和结构的局部变化及连接异常,但受样本异质性及方法学差异影响,目前关于GAD的脑影像研究暂无十分统一的结论。尽管如此,有研究者对2018年之前GAD的脑影像研究进行总结后指出,GAD是一种脑连接异常的疾病,提示脑连接变化可能与患者的病理表现密切相关。于是,从脑连接角度出发或许是理解GAD病理基础的重要突破口。有鉴于此,本文针对GAD患者脑连接影像学神经机制的科学问题,利用脑功能连接-脑血流耦合及患者的性别差异特性探测患者的脑功能连接神经基础;通过动态脑功能连接方法和心理生理交互分析方法探测患者脑功能整合特性机制;采用形态学脑结构连接分析探测患者的脑结构退化机制。主要研究内容包括以下五个部分:1.通过脑功能连接强度与脑血流间的神经血管耦合分析,探索GAD患者脑功能连接与脑血流供应间的关系。采用体素水平功能连接强度与脑血流的皮尔逊相关及比值分析分别表示全局和局部神经血管耦合。结果发现,GAD患者功能连接与脑血流的全局耦合较正常对照减弱,可能意味着患者内在脑功能连接与脑血流供应间的失衡。此外,患者右侧顶上回区域功能连接与血流供应局部耦合增强,且该区域的局部耦合变化与患者的自尊水平呈现出显著负相关关系,说明该区域神经血管耦合改变可能与患者异常的自我加工相关。这些发现或许从神经血管耦合角度为GAD患者脑功能连接异常提供了脑代谢基础。2.基于GAD患者男女比率差异,研究性别对GAD患者脑功能连接的影响。首先,以脑血流为局部脑功能度量指标,找出同时受疾病和性别影响的区域。接着,探究这些区域在不同性别中的功能连接模式。结果表明,左侧眶额、左侧梭状回、右侧颞中回的血流同时受性别和疾病影响。其中,颞中回与顶下小叶在不同性别患者中具有不同功能连接模式。有趣的是,男性患者右侧颞中回脑血流与功能连接变化间的关系受患者病程长短的调节,而这种调节效应并未在女性患者中发现。该研究说明,不同性别GAD患者可能具有不同脑功能连接变化模式,为患者的神经病理学基础提供了更细化的信息,也为患者性别特异性干预提供了一些线索。3.针对脑功能连接模式的时变特性,通过动态功能连接密度分析探究GAD患者脑功能整合的动态变化。结果发现,患者双侧背内侧前额叶皮层及左侧海马动态功能连接密度变异性升高,其右侧中央后回动态功能连接密度变异性降低。其中,患者左侧背内侧前额叶皮层升高的动态功能连接密度变异性可以预测其焦虑症状严重程度。GAD患者上述额叶边缘系统及感觉运动皮层功能整合的动态变化或许从更精细的时间尺度上提供了患者脑功能变化的信息,并为患者的症状预测提供了潜在生物标记物。4.采用自我相关认知任务与心理生理交互分析,对GAD患者自我认知异常的脑功能连接机制进行刻画。研究发现,GAD患者存在自我参照加工异常,在行为上表现为自我人格特质评价优越感错觉降低,在脑影像上体现为左侧背内侧前额叶皮层、左侧额下回、左侧颞上沟及双侧舌回脑激活减弱。并且,在自我参照加工过程中,患者这些激活减弱的脑区与奖赏、情感及心理理论加工相关区域的功能连接出现了异常。这些发现为以往研究提出的GAD患者自我加工异常提供了行为及影像学证据,反映了自我相关刺激对患者脑功能整合的调控作用。5.结合不同病程阶段GAD患者灰质体积变化及形态学因果结构协变连接分析,探索患者在病程发展过程中的脑结构变化时间信息及因果关系。结果发现,GAD患者在病程早期仅有膝下前扣带皮层出现了灰质体积降低,随后逐渐延伸至额叶、颞叶及右侧脑岛等区域。其中,膝下前扣带及右侧脑岛可能分别与疾病的起源和维持相关。这两个区域的因果分析表明,GAD患者随着病程增加,其膝下前扣带及右侧脑岛互相促进彼此灰质体积降低。此外,患者这两个区域同时促进顶叶皮层灰质体积降低、同时抑制后扣带、背外侧前额叶、颞叶及视觉皮层灰质体积降低,但对躯体感觉及腹外侧前额叶皮层灰质体积变化具有相反作用。上述结果表明,随着疾病发展,患者的灰质体积出现了渐进式降低,且这些变化间存在因果关系。综上,本论文以脑连接分析为基本方法,从神经血管耦合及性别差异角度揭示GAD患者脑功能连接的基本神经基础;进一步,探究GAD患者在静息和认知任务加工状态下脑功能整合的动态变化机制;最后,在GAD患者脑功能异常基础上,进一步挖掘GAD患者在长期疾病发展过程中的脑结构退化机理。通过以上研究,结合脑功能与脑结构磁共振影像,全面探究GAD患者的神经病理机制。