背景和目的:连花清瘟胶囊被国家卫健委颁布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》推荐用于治疗医学观察期、轻型和普通型的新冠肺炎患者,由12味植物药和1味矿物药组方而成,炙麻黄是连花清瘟胶囊的组成中药之一。中药麻黄具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿的作用,加蜜炮制后功于润肺止咳。长期或大量服用含麻黄生物碱或麻黄提取物的膳食补充剂会引起高血压、心力衰竭或猝死等不良反应。由于中药组成复杂,麻黄和含麻黄制剂的化学成分、药效及不良反应的物质基础不明确;给药麻黄或含麻黄制剂后对麻黄成分的药代动力学和药效作用的关联性没有系统研究。因此,本研究旨在揭示人体给药连花清瘟胶囊后源自炙麻黄的体内显著暴露物质及主要暴露物质的体内过程和药效活性。明确麻黄可能发挥治疗作用的物质及其浓度和作用机制,对于安全使用麻黄成分及含麻黄提取物制剂具有重要意义。方法:在明确连花清瘟胶囊中炙麻黄成分含量及其波动性的基础上,开展连花清瘟胶囊在人体和大鼠的药代动力学研究,以人体内显著暴露物质为基础,开展体外细胞药效动力学实验。所有样品均采用UPLC/TOF-MS或LC-MS/MS进行分析。从给药连花清瘟胶囊后炙麻黄物质的系统暴露、肺和心组织的暴露水平、对β1和β2的激动活性三个方面进行综合评估,揭示体内主要暴露物质的药代特征,评价源自炙麻黄的主要暴露物质对药效和不良反应作用靶点的活性。结果:连花清瘟胶囊中共检测到源自炙麻黄的39个成分,主要成分是麻黄碱（1;日服剂量:5.8μmol/日）和伪麻黄碱（2;2.8μmol/日）,属于苯丙胺类生物碱,在生物药剂学分类中为I类化合物。人体口服连花清瘟胶囊后血中主要暴露物质为麻黄碱和伪麻黄碱,以原形暴露,Cmax分别为28.3 n M和15.1 n M;在组织中分布广泛,Vss/F分别为3.2-3.6 L/kg和2.5-3.2 L/kg;约1%的麻黄碱和伪麻黄碱会氧化脱甲基生成去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱;麻黄碱和伪麻黄碱主要以原形的形式经尿排泄,fe-U分别为67.4%和61.9%。麻黄碱和伪麻黄碱在人和大鼠的血、尿中的暴露存在种属相似性。在大鼠中,麻黄碱和伪麻黄碱的Vss/F分别为7.1 L/kg和7.6 L/kg,组织分布研究表明麻黄碱和伪麻黄碱在肺组织中的浓度高于血,约为血的15倍,在心脏中的浓度也高于血,约为血的5倍。体外研究表明麻黄碱激动人β1和β2受体的EC50分别为1.4μM和0.27μM,伪麻黄碱激动人β1和β2受体的EC50分别为425μM和87μM;麻黄碱激动人β1和β2受体的活性均比伪麻黄碱强。基于大鼠组织分布结果,估算麻黄碱在人肺组织中的浓度可达β2受体的EC50值,在人心脏中的浓度小于β1受体的EC50值;伪麻黄碱在组织中的浓度皆小于两个受体的EC50值。综上所述,麻黄碱可能是连花清瘟胶囊中炙麻黄发挥药效作用的物质基础;在连花清瘟胶囊的临床给药剂量下,血中主要暴露物质麻黄碱和伪麻黄可能不会引起不良反应。结论:本研究明确了连花清瘟胶囊中炙麻黄物质的种类和含量,日服剂量大于1μmol/日的成分质量均一性较好。人口服连花清瘟胶囊后的系统暴露成分为麻黄碱和伪麻黄碱,在组织中分布广泛,代谢较弱并主要以原形经尿排泄;基于主要暴露物质的种属相似性开展大鼠组织分布研究,结果表明麻黄碱和伪麻黄碱在肺和心中分布较高;针对人肺β2和心β1靶点的肾上腺素受体体外药效作用研究表明,麻黄碱和伪麻黄碱在两个靶点上都有活性且麻黄碱活性较强。麻黄碱和伪麻黄碱体内药代特征和体外肾上腺素受体激动活性表明,在连花清瘟胶囊临床剂量下可达到治疗作用且不产生潜在的心血管不良反应。本研究从临床的药效和安全性出发,阐明口服连花清瘟胶囊后需要关注的炙麻黄物质及其药代动力学特征,增强了人们对连花清瘟胶囊中炙麻黄成分体内过程和药效作用的认识;为“桥接”药代动力学和药效学迈出关键一步,为临床安全合理使用麻黄及麻黄制剂提供依据。