目的:阿司匹林是一种有效的血栓素A2抑制剂,临床上主要用于防治心血管疾病,但长期服用阿司匹林会导致胃肠道出血等不良反应,尤其是对于年龄超过70岁或具有胃病史的患者;埃索美拉唑镁是一种新型质子泵抑制剂,能够特异性抑制胃壁细胞泌酸管附近H+/K+-ATP酶,促进胃肠道黏膜的修复,因此临床上可用埃索美拉唑镁来防治阿司匹林造成的胃肠道损伤。本研究旨在研制一种阿司匹林与埃索美拉唑镁复方制剂来防治心血管疾病,其中阿司匹林用于心血管疾病的治疗,埃索美拉唑镁用于预防和缓解阿司匹林的胃肠道反应。方法:1埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊制备:通过干法制粒机制备阿司匹林颗粒,以L-HPC为崩解剂,以累积溶出度作为考察指标,最终确定崩解剂用量为6%。通过流化床底喷包衣技术制备埃索美拉唑镁肠溶微丸,以微晶纤维素为空白丸芯,先进行载药层包衣,以HPMC为黏合剂;再进行隔离层包衣,以欧巴代为包衣材料,以60℃处理10天后杂质含量为考察指标对增重进行筛选;之后再进行肠溶层包衣,以Eudragit L30D-55为肠溶材料,以柠檬酸三乙酯为增塑剂,以滑石粉为抗黏剂,以累积溶出度为指标,考察肠溶层增重。最后将制备成功的阿司匹林颗粒与埃索美拉唑镁肠溶微丸按主药含量81/20(mg/mg)的比例装胶囊,其中埃索美拉唑镁含量应折合成奥美拉唑的含量。此外,采用药典中两种主药的累积溶出度测定方法,以HPLC法测定溶出介质中药物含量。2埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊含量方法学的建立:由于胶囊中两种主药的理化性质不同,阿司匹林在酸中稳定,而埃索美拉唑镁在碱性中稳定,两者不能在一种介质中同时稳定存在,因此试验分别建立了阿司匹林和埃索美拉唑镁的含量方法学。两种药物含量方法学均采用HPLC法建立,方法学主要包括色谱条件的确定、检测波长的确定以及系统适用性、专属性、线性与范围、精密度、重复性、回收率和稳定性试验,并对三批胶囊进行含量及含量均匀度的测定。3埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊有关物质方法学的建立:由于胶囊中两种主药理化性质的不同,因此两种主药有关物质方法学同样须分开建立。两方法同样采用hplc法建立,方法学内容主要包括色谱条件的确定、检测波长的确定以及系统适用性、专属性、线性与范围、精密度、重复性、回收率和稳定性试验,并对三批制剂进行有关物质的测定。4埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊的稳定性考察:按影响因素试验和加速试验条件对自制胶囊进行处理,通过考察处理后胶囊外观、累积溶出度、含量和有关物质来考察胶囊的稳定性。其中影响因素试验包括高温试验(60℃±2℃或40℃±2℃)、高湿度试验(90%±5%或75%±5%)和强光照射试验(4500lx),分别测定5天和10天下胶囊制剂的稳定性;加速试验由于时间关系进行到3个月,将三批胶囊置于温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下放置3个月,分别测定1、2、3月后胶囊制剂的稳定性。结果:1经过处方筛选和考察,确定了制备埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊的最佳处方及工艺,埃索美拉唑镁微丸载药包衣过程中,物料温度不宜过高,防止包衣效率过低,肠溶包衣过程中,进液速度不宜过快,防止微丸粘连。最后肠溶微丸取出后需在40℃烘箱中继续干燥2h。2试验分别建立了阿司匹林与埃索美拉唑镁的含量方法学,两方法的系统适用性、专属性、精密度、重复性、回收率和稳定性试验均符合要求,三批制剂含量及含量均匀度符合要求。3试验分别建立了阿司匹林与埃索美拉唑镁有关物质方法学,两方法的系统适用性、专属性、精密度、重复性、回收率和稳定性试验均符合要求,三批制剂有关物质符合要求。4影响因素试验过程中,胶囊在高温(60℃)条件下放置10天,埃索美拉唑镁微丸颜色加深、累积溶出度降低、杂质增多,游离水杨酸含量超过限度要求;而高温(40℃)、高湿(90%)和强光照射(4500lx)试验下结果符合要求。加速试验中,三批胶囊在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下,放置30天,游离水杨酸含量超过限度,温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%条件下,3月内胶囊各项考察指标符合要求。结论:本研究成功制备了埃索美拉唑镁阿司匹林胶囊,且处方和工艺重复性良好,并建立了胶囊含量和有关物质的方法学。稳定性试验结果表明,所制胶囊不耐高温,须在温度低于30℃条件下保存。