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研究目的:鱼藤素（deguelin）是一种从天然植物鱼藤（Derristrifoliata）中提取分离出的黄酮类化合物,在后期研究中发现其具有广谱的抗肿瘤活性如对肺癌、胃癌、食管癌等。在动物实验中发现在高浓度时鱼藤素其可产生神级毒性作用,以产生帕金森综合症为主要表现,因此毒副作用阻碍了鱼藤素在临床上的进一步发展。计算机辅助药物设计（CADD）已经成为药物设计的一个主要手段并且已经取得了实质性的进展,大大加快了药物开发和新药研发的速度。基于计算机辅助设计的特性和鱼藤素的毒副作用,本课题应用计算机辅助分子设计技术,设计靶蛋白并对鱼藤素进行结构的修饰,设计并合成出新型鱼藤素衍生物:W-1、W-2、W-3,并对衍生物进行体外活性和毒性的评价。研究内容:1.用计算机辅助分子设计技术设计出靶蛋白人源HSP90（hHSP90）模型,并进行药效团的构建。2.用建模好的药效团进行鱼藤素结构的修饰,用分子对接方法来筛选化合物,后预测化合物的性质。3.鱼藤素衍生物的合成和结构表征。4.鱼藤素及衍生物抗肿瘤活性和毒性的评价。研究结论:1.设计出h HSP90模型和药效团模型,并进行了分子对接的筛选,设计出三个新型鱼藤素衍生物。2.合成出三个化合物并进行结构的表征。3.CCK-8法进行四个化合物四种肿瘤细胞测抗肿瘤活性,结果表明,与鱼藤素相对比,设计合成出的W-2对H1299、A549、HelA、MCF7肿瘤细胞表现出显著的抑制作用,并呈现时间-剂量依赖性。W-1和W-3对H1299细胞表现出一定的抗肿瘤活性,但对其他三种肿瘤细胞的抑制作用不及鱼藤素的效果。从W-2对四种肿瘤细胞的IC50值来看,W-2与鱼藤素抑制肿瘤细胞的生长能力一致,说明改造产物W-2较成功。4.毒性评价用PC-12和HBE细胞,通过CCK8法得出,鱼藤素对PC-12细胞具有较大的毒性作用,W-1、W-2、W-3对PC-12细胞不产生毒副作用。对HBE细胞,四个化合物都不产生毒副作用。5.通过活性和毒性的评价,衍生物W-2改造效果最佳,活性与鱼藤素一致,毒性比鱼藤素小。