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背景：2型糖尿病(Type2Diabetes Mellitus, T2DM)及其并发症严重影响了人民的健康状况及生活质量,加重了社会负担。T2DM患者最终表现为胰岛p细胞分泌功能进行性衰竭,故胰岛和β细胞在糖尿病的发生发展过程中发挥着关键性的作用。高糖水平引起的氧化应激(Oxidative stress)是胰岛功能的损害机制之一,而氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH, oxidase, NOX)是活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)的主要来源。因此抑制氧化应激对于改善胰岛功能具有关键性意义。近年来,有研究者提出“胰岛微环境”的概念,并认为“胰岛微环境”的局部调控是糖尿病发病机制中的中心环节。改善胰岛素微环境也可能成为糖尿病的治疗另一个方向。JUPITER研究显示他汀会增加病人患2型糖尿病的风险,使得他汀治疗的安全性问题再次成为医学界的热点研究方向。然而他汀治疗是否会影响葡萄糖代谢目前仍存在争议。血脂康是从红曲中提取的一种具有调节血脂作用的中药,被称为“天然他汀”。临床研究提示血脂康可能存在调节葡萄糖代谢的功效。目前还没有基础实验证实血脂康对葡萄糖代谢的影响。db/db小鼠是一种先天肥胖性T2DM小鼠模型,是研究T2DM的理想模型。本研究在国内首先使用db/db T2DM小鼠,体外实验,用离体胰岛灌流系统来评估血脂康干预后胰岛素第一时相分泌功能的变化；体内实验通过观察血脂康干预后小鼠代谢指标、葡萄糖代谢、胰岛微环境、胰岛超微结构的变化,并探索其对氧化应激反应的作用靶点和机制,此外还分析其对胰岛p细胞葡萄糖感受器信号通路的影响。目的：本研究拟通过db/db2型DM小鼠模型,1、观察血脂康对db/db小鼠的体重和甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、空腹胰岛素的血清水平等代谢参数的影响。2、观察血脂康对db/db小鼠的葡萄糖耐量、胰岛分泌功能的影响3、观察血脂康对db/db小鼠的胰岛β细胞含量、胰岛微环境与超微结构的损伤修复功能。4、观察血脂康对db/db小鼠的葡萄糖感受器基因和蛋白水平表达的影响。5、观察血脂康对db/db小鼠的氧化应激反应的抑制作用。方法：40只8周龄清洁级雄性db/db小鼠,体重约34-42克,随机分为两组,每组20只,分别给予8周的血脂康300mg/kg/d(血脂康组)和安慰剂(5%阿拉伯胶,db/db对照组)。20只同周龄同窝出生的db/m小鼠为非DM对照(db/m对照组)。投药前和8周后测定生理生化指标,投药8周后行腹腔葡萄糖耐量试验。投药8周后行胰岛分离后,用离体胰岛灌流系统进行胰岛灌流,检测胰岛素分泌动力学的改变。免疫组织化学标记并用Image-Pro Plus5.01定量分析胰岛β细胞含量、胰岛微环境与超微结构的变化。免疫组织化学标记并用Image-Pro Plus5.01半定量分析8-OHdG、4-HNE和gp91phox的组织表达水平变化。应用荧光实时定量PCR(qRT-PCR)检测葡萄糖转运子2(GLUT-2)、葡萄糖激酶(GCK)的mRNA水平的表达变化,并结合Western blot检测上述蛋白水平的表达变化。各组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD检验,投药前后的资料比较用配对t检验。结果：1、基线水平时,血脂康组和db/db对照组的体重、血脂、血糖均无明显差异。在8周龄,db/db小鼠的空腹血糖均已超过15mmol/L。血脂康组在治疗8周后开始出现血糖逐渐下降,8周末时空腹血糖(FBG),空腹胰岛素水平(FSI)显著低于db/db对照组(P<0.05)。8周末时,血脂康组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)明显低于db/db对照组(P<0.05)。此外,与db/db对照组小鼠相比较,体重(BW)在血脂康组小鼠的体重增加程度减弱(P<0.05)。2、投药8周后,糖负荷后120分钟,血脂康组的血糖显著降低(P<0.05),葡萄糖曲线下面积低于db/db对照组(P<0.05),同时在30分钟时血浆胰岛素水平升高,且AUCINSO-30高于db/db对照组,提示血脂康能改善糖耐量及早期相胰岛素分泌。3、与db/db对照组比较,血脂康组在低糖灌流时胰岛素分泌无明显升高,而给予高糖刺激1分钟后胰岛素分泌明显升高(P<0.05),提示血脂康组胰岛第一时相分泌得到改善,尽管低于db/m组。4、免疫组化组织染色结合半定量分析表明db/db对照组的胰岛β细胞数量、质量显著减低,血脂康治疗8周后胰岛p细胞数量、质量较db/db对照组明显增加(P<0.05)。5、免疫组化组织染色结合半定量分析显示与db/m对照组小鼠相比,db/db对照组的胰岛血管内皮细胞标志物CD31明显减少,且超微结构下线粒体、内质网、线粒体形态损伤明显,而治疗后血脂康组的db/db小鼠,相比较于db/db对照组,CD31减少和内质网、线粒体形态损伤趋势明显缓解。6、与db/m对照组相比,db/db对照组GLUT-2、GCK的mRNA和蛋白水平表达明显下降,而血脂康组GCK和GLUT-2的mRNA和蛋白水平表达都升高(P<0.01)。7、血脂康治疗前,db/db对照组的氧化应激标志物8-OHdG和4-HNE蛋白水平表达较db/m对照组小鼠明显升高,而且NOX的活性亚基gp91phox的mRNA和蛋白水平表达都升高,投药8周后,血脂康组8-OHdG和4-HNE蛋白水平表达下降,gp91phox蛋白水平表达亦下降(P<0.01)。结论：1、血脂康在降低db/db T2DM小鼠血脂、体重等代谢指标的同时,可以降低血糖,改善葡萄糖耐量。2、血脂康通过改善db/db T2DM小鼠胰岛p细胞第一时相分泌功能来降低血糖水平及维持β细胞功能。3、血脂康通过提高db/db T2DM小鼠的p细胞含量,增加血管内皮细胞密度,修复超微结构的损伤,来保护胰岛微环境从而达到降血糖及改善β细胞功能衰竭。4、血脂康通过上调GLU-2、GCK的表达,影响葡萄糖感受器的作用,降低胰岛素抵抗,恢复葡萄糖诱导的胰岛素分泌,降低血糖。5、血脂康通过抑制NOX来抵御氧化应激造成的胰岛p细胞损害,从而改善胰岛分泌功能和形态改变。