背景：　　智力障碍（Intellectual Disability，ID），又称精神发育迟滞，指患者18岁前出现认知功能和社会适应能力有明显缺陷的疾病, 临床主要表现为学习能力低下、社会实践生活受限、语言及理解能力差，智商（intelligence quotient，IQ）低于70。ID发病率约为1%-3%，男性与女性患者比例为1.4-1.6:1。ID 病因复杂，分为非遗传因素和遗传因素，遗传因素包括基因组拷贝数异常、基因改变、先天代谢性疾病等，约占智力障碍患者2/3。ID遗传学检测技术除染色体核型检查外，还包括染色体微阵列分析（Chromosomal microarray analysis，CMA）、纯合子定位法检测、甲基化多重探针扩增（multiplexed ligation probe amplification，MLPA）技术以及全外显子组测序技术（whole exome sequencing，WES）。全外显子测序技术可以检测单核苷酸变异（single nucleotide variations，SNVs）、小片段的插入和缺失（insertions and deletions，InDels）及DNA拷贝数变异（copy number variations，CNVs）。从生物学上分析，新发突变（De novo mutations，DNMs）在大脑发育过程中起着非常重要的作用。目前10-55%智力障碍家系出现新发突变，研究突变意义令无法解决的孟德尔遗传疾病找到新的方向。因此新发突变对散发性智力障碍的研究至关重要，散发性智力障碍的研究也成为ID研究重点。运用多种技术对散发性ID患者进行遗传学病因分析，揭示人群家系中DNMs改变，为散发性ID遗传学基础和临床表型研究提供了重要渠道。　　方法：　　根据制定入组标准，收录散发性智力障碍ID患者，并排除已知ID遗传家系、染色体核型异常以及代谢性疾病，剔除非遗传因素，统计收集患者临床资料。运用PCR 结合毛细管电泳分析技术和特异性甲基化多重探针扩增（methylation-specific multiplexed ligation probe amplification，MS-MLPA）技术，筛查入组ID患者是否存在脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS）。病因仍未明确的ID患者同时进行高通量测序法检测CNVs和全外显子测序（Whole-exome sequencing，WES）分析。通过高通量分析，搜索DGV、DECIPEHER、UCSC Genome、OMIM、Pubmed等数据库，进行综合分析CNVs变异分类和基因突变、蛋白质功能预测、ID临床表型等，最终筛选出与疾病相关的变异位点。参照“美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南”的规则对变异致病性进行分类；相关 DNMs最后运用Sanger测序方法验证变异位点准确性及父母来源性，以达到对ID患者最终做出综合性遗传学分析。　　结果：　　本研究共收录散发性智力障碍ID家系19例。经过PCR毛细管电泳分析技术和特异性甲基化多重探针扩增技术分别针对女性和男性样本中 CGG 重复数或FMR1基因甲基化水平分析，筛选出脆性X综合征FXS共2例。余17例ID家系运用高通量测序法检测CNVs和全外显子测序检测，结果发现3例致病性CNV，1例CAMTA1基因致病突变和1例ASNS疑似致病突变。　　结论：　　由于缺少家系中先证者以及相关患病亲属，散发性智力障碍 ID 的遗传学分析是智力障碍 ID 研究难点，难以确诊并进行遗传学咨询。而新发突变在大脑发育过程中又起着非常重要的作用，是人类不断进化过程中不可缺的一部分。因此联合多种技术手段筛选散发性智力障碍ID家系样本，探究人群中新发DNMs有利于致病原因不明的孟德尔遗传家系和非孟德尔遗传家系散发性智力障碍研究，为散发性智力障碍 ID 家系研究提供遗传学研究基础以及全面的临床表型分析，有利于扩大ID人群基因突变谱系，为ID遗传学分析提供更多候选基因，有利于自闭症（autism spectrum disorder，ASD），精神分裂症（schizophrenia，SZ）等相关联神经精神系统疾病进一步研究。