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阿片类物质依赖一直是最严重的世界性社会、经济和公共卫生问题之一,近十多年来阿片类处方药的滥用和依赖急剧增长,其引起的成瘾和依赖问题逐渐成为关注的焦点。滥用阿片类处方药者可尝试通过药物治疗剂量以外的方式强化欣快感和愉悦感,进而引发强烈的药物渴求和强迫性觅药行为。对于阿片类物质依赖的诊断,临床上以症状评定量表为主的主观判断,尚未明确客观的神经生物学指标。寻求客观的神经生物学指标以协助阿片类处方药依赖的诊断、监测病情变化和疗效反应是有必要的。磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)以无创性的方式定量检测活体组织内局部的代谢物水平的变化,有望为阿片类处方药依赖诊断提供定量检测的技术手段。奖赏环路是阿片类物质奖赏效应产生的神经解剖学基础,前额皮层作为奖赏通路关键区域,参与高级执行功能,被认为与物质成瘾密切相关。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)和谷氨酸Glu(glutamate,Glu)分别为奖赏环路中主要的抑制性和兴奋性神经递质,阿片类药物依赖与前额皮层中的神经递质GABA和Glu水平有关,其可能参与依赖的形成,但其长期依赖效应的机制仍然不十分清楚。因此,本研究拟在3.0 T磁共振扫描仪上利用MEGA-PRESS和Optimal TE波谱编辑技术检测GABA和Glu的绝对浓度,分析在大孔径3.0 T MR扫描仪上定量检测活体人脑前额皮层内GABA绝对浓度的可行性和可重复性,检测阿片类处方药依赖者脑内前额皮层GABA和Glu的绝对浓度,探讨阿片类处方药依赖者前额皮层内GABA和Glu绝对浓度与神经心理学指标的关系,旨在为评估阿片类处方药依赖提供可能的生物学标记物。论文分三个部分,摘要如下:第一部分在70 cm大孔径临床3.0 T磁共振系统上定量检测活体人脑前额皮层GABA绝对浓度的可行性目的:探讨在70 cm大孔径临床3.0 T MRI系统上使用MEGA-PRESS波谱编辑技术定量检测活体人脑前额皮层GABA绝对浓度的可行性。材料与方法:研究对象包括32名健康志愿者(男性25名,女性7名,年龄18~33岁,平均22.6±3.0岁),均为右利手,无头部外伤史和神经精神疾病史,无磁共振扫描禁忌症。所有扫描均在Siemens MAGNETOM SKyra 3.0 T磁共振成像仪上完成。首先采用MEGA-PRESS序列对志愿者大脑腹内侧前额皮层进行1H-MRS信号采集;另外使用同样的扫描序列进行水模实验,将一个装有浓度为50 m M的GABA溶液水模进行定位扫描,感兴趣区位于与人脑相对应位置,扫描结果作为定量分析的外部参考标准。应用jMRUI v5.0软件对1H-MRS波谱数据进行后处理,计算出腹内侧前额皮层GABA的绝对浓度(Mean±SD)及其变异系数。结果:利用MEGA-PRESS序列成功采集了32名志愿者的GABA波谱数据,经jMRUI v5.0软件后处理均可清晰地显示GABA谱峰,测得的GABA绝对浓度为1.58±0.26 mM,变异系数为16.2%。结论:使用MEGA-PRESS波谱编辑法在70 cm大孔径临床3.0 T MRI系统上定量检测活体人脑前额皮层的GABA信号是可行的,所采集的GABA谱线具有较高的稳定性。第二部分在70 cm大孔径临床3.0 T磁共振系统上定量检测活体人脑前额皮层GABA绝对浓度的可重复性目的:在70 cm大孔径临床3.0 T磁共振成像仪上采用MEGA-PRESS编辑技术检测健康志愿者的GABA波谱,探讨活体人脑内GABA绝对量化方法的可重复性。材料与方法:研究对象包括16名健康志愿者(男性10名,女性6名,年龄19~28岁,平均23.1±2.3岁),均为右利手,无头部外伤史和神经精神疾病史,无磁共振扫描禁忌症。所有扫描均在Siemens MAGNETOM Skyra 3.0 T磁共振成像仪上完成。所有志愿者至少进行2次磁共振扫描,另外再抽取6名进行第3、4次磁共振扫描。所有扫描2次的志愿者重复扫描时间间隔大于5天,重复扫描4次的志愿者间隔时间超过1星期以上。应用jMRUI v5.0软件进行波谱数据后处理,并对GABA含量进行相对量化(GABA/NAA)和绝对量化(|GABA|),计算出相应的平均值、标准差和变异系数。结果:前后多次扫描均成功采集到16名志愿者的GABA波谱数据,经jMRUI v5.0软件处理后均可良好显示GABA谱峰。多次重复测量的相对量化和绝对量化变异系数均小于20%,且无统计学差异(P>0.05)。无论是组内还是组间可重复性,绝对量化组内和组间的变异系数均小于相对量化,即绝对量化的可重复性优于相对量化。男女组间GABA相对含量平均值无统计学差异(P>0.05);但男女组间GABA绝对含量平均值有统计学差异(P<0.05)。结论:在大孔径短磁体磁共振扫描仪采用MEGA-PRESS波谱编辑法测量GABA绝对浓度具有较好的组内和组间可重复性,且GABA绝对量化整体上优于相对量化。同时,GABA绝对量化具有性别特异性,且具有良好的组间可重复性。结果表明,该技术可在大孔径临床MRI系统上用来研究正常和异常大脑的GABA水平改变。第三部分阿片类处方药依赖者前额皮层中GABA和Glu绝对浓度的静息态磁共振波谱测定及其临床意义目的:利用MRS测量阿片类处方药依赖患者腹内侧前额皮层的GABA和Glu绝对浓度的变化,并探究GABA和Glu绝对浓度的变化与行为心理学改变之间的相关性。材料与方法:研究对象包括31名阿片类处方药依赖患者(男29名,女2名,年龄18~35岁,平均24.94±4.19岁)和32名相匹配的健康对照者(男25名,女7名,年龄18~33岁,平均22.6±3.0岁)。所有研究对象均为右利手。使用Siemens MAGNETOM Skyra 3.0 T磁共振成像仪进行人体头部扫描,采用MEGA-PRESS序列采集所有受试者腹内侧前额皮层的GABA波谱数据,采用Optimal TE方法采集Glu波谱数据。将分别装有50 mM的GABA水溶液和肌酸水溶液的水模进行磁共振扫描,作为定量的外部参考标准。应用jMRUI v5.0软件对所采集的波谱数据进行后处理和量化。采用阿片成瘾严重指数来评估成瘾的严重程度,采用Barratt冲动性量表(BIS-11)来评估受试者的冲动性,焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)、蒙特利尔认知评估量表(MOCA)分别来评估受试者的冲动性、焦虑、抑郁和认知状态。采用两独立样本t检验比较两组GABA和谷氨酸绝对浓度的差异,应用Spearman相关分析评价阿片类处方药依赖者前额皮层与神经心理学指标之间的相关性。结果:阿片类处方药依赖者前额皮层中|GABA|浓度低于对照组,而|Glu|浓度高于对照组,且两组之间具有显著性差异(P<0.001)。依赖者的BIS-11总评分比对照组高,MOCA总评分比对照组低(低于26分),两组间存在统计学差异(P<0.05),其他量表总分在两组之间无统计学差异(P>0.05)。阿片类处方药依赖者前额皮层内GABA绝对浓度与谷氨酸绝对浓度、BIS-11、SAS呈负相关、与MOCA评分呈正相关;而谷氨酸绝对浓度与BIS-11呈正相关、与MOCA评分呈负相关。结论:本研究表明GABA和Glu水平异常与觅药冲动性、焦虑状态、认知功能受损有关。因此,抑制性GABA能和兴奋性Glu能神经递质系统的失调可能是阿片类处方药依赖者渴求和复吸的一个重要的病理生理学机制。通过MRS定量检测前额皮层中GABA和Glu的绝对浓度有望成为临床上的一个预测性指标,以利于客观地评估阿片类处方药依赖者的成瘾严重程度、心理状态、病情变化和治疗效果。