抗生素在临床上的过度使用导致了大量耐药细菌的出现。这些细菌通过生产金属p-内酰胺酶(MβLs)以水解抗生素的p-内酰胺环而呈现出耐药性。近年来,MβLs对抗生素的威胁越来越大,特别是新德里金属p-内酰胺酶-1(NDM-1),可以水解包括青霉素、头孢菌素以及碳青霉烯在内的几乎所有抗生素。然而,迄今为止尚无任何可用于临床的MβLs抑制剂,故研发高效广谱的MβLs抑制剂势在必行。基于这一目标,本文开展了如下研究工作：1.通过在三唑环两端分别引入不同的羧基及α-氯代乙酰胺,合成出20种新型的唑基硫代乙酰胺,并选择三个组群具有代表性的MβLs对其进行了活性评价。结果表明,其中9个唑基硫代乙酰胺对ImiS呈现出良好的抑制活性,化合物lc的IC50值及Ki值分别低达0.07和1.2 μM。点击研究证实,三唑环上的芳香性羧基可以显著提高抑制剂对ImiS的抑制活性,而脂肪性羧基则无。抑菌研究表明,部分抑制剂可协同抗生素对铜绿假单胞菌以及产CcrA和ImiS的大肠杆菌呈现出抑菌效能,致使抗生素的MIC值下降2-32倍。2.基于p-内酰胺类抗生素的母环结构,设计了单环β-内膦酰胺的合成路线,通过8步反应成功获得目标化合物。酶抑制动力学研究发现,单环p-内膦酰胺可以有效抑制B1亚族的CcrA,当其浓度为5μM时,对CcrA的抑制率达到82%。本论文成功设计并合成了唑基硫代乙酰胺和具有类碳青霉烯结构的p-内膦酰胺两类新化合物,为发展抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶抑制剂提供了新途径。