本文主要包括两个方面的内容：第一部分(1-6章)阐述了以α-葡萄糖苷酶为作用靶标的咕吨酮类衍生物的设计合成及构效关系研究。第二部分(7、8章)阐述了以PP2A为靶标的斑蝥素类衍生物的设计合成及构效关系研究。 以酶作为靶标，从天然活性化合物出发，进行结构改造和修饰，探索有机小分子和生物分子间的相互作用，是化学生物学的研究热点，也是研发新药的有效途径，因此，近年来受到学者们的广范关注。α-葡萄糖苷酶是人类许多重大疾病如糖尿病、肿瘤等的相关酶，而蛋白磷酸酶PP2A也是肿瘤疾病的治疗靶标，因此，本课题选择以这两个酶为靶标，并分别选择天然活性成分咕吨酮化合物和斑蝥素为母体化合物，开展构效关系探索，不仅从理论上有助于阐明这些化合物与酶的相互作用及可能的作用模式，而且对于探索新的糖尿病和抗肿瘤药物有着潜在的应用价值。 第一部分首先详细地介绍了近年来α-葡萄糖苷酶及其抑制剂的研究进展及目前存在的不足，并对咕吨酮类衍生物的结构、生理活性和合成进展作了较为详细地综述。在此基础上，采用逐步深入的方式，即从初步设计合成到构效关系分析(包括定量构效关系计算，QSAR)，然后再依据构效关系进行深入的设计合成的方式，共合成了多个系列共计80个咕吨酮衍生物(其中60多个化合物未见文献报道)，并测试了它们对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，从而获得了十分有价值的构效关系，并首次提出了咕吨酮以π-π堆积与α-葡萄糖苷酶相互作用的新模式，本研究的部分成果已在Bioorganic&Medicinal Chemistry杂志上发表两篇论文(2006，14(16)，5683-5690，和2007，15(8)，2810-2814)，尚有部分研究成果待整理发表。具体研究工作分5章(第2～6章)展开阐述。 在第二章中，我们首先设计合成了系列羟基咕吨酮(1b-1i)及其衍生物(化合物2a-e，3a-3q，4a-4c)，并探讨了它们对α-葡萄糖苷酶活性的影响。研究获得了以下构效关系：(1)化合物的抑制活性依赖于羟基的数目和位置；(2)直链取代烷基对活性影响较小，而杂环取代基则有助于活性的提高。 为了对进一步的设计提供更有价值的构效关系指导，第3章对上述已合成的30个羟基咕吨酮及其衍生物进行系统的OSAR研究，结果显示：氢键参数和化合物分子Z轴方向(垂直于环平面)的极化率P<,z>是影响咕吨酮衍生物抑制效果的两个重要的结构参数。 基于多羟基咕吨酮类衍生物的构效关系及QSAR研究结果，在第4章中，我们进一步设计并合成了具有扩大7c共轭体系特征的苯并咕吨酮衍生物(5a-5k)。结果显示苯并咕吨酮衍生物系列不仅可以大大提高对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，而且很可能是通过π-π堆积作用模式及C3位羟基作为氢键给体与酶结合的。这是在α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究中首次提出兀．兀堆积的作用模式。为了进一步研究π-π堆积作用及氢键作用，本文还设计合成了咕吨酮的羰基还原化合物及氨基取代化合物(6a-6i)。羰基的还原破坏了化合物的共轭作用，导致活性的降低；而氨基的引入则提高了化合物形成氢键的能力，使化合物的活性普遍提高。 抑制活性较高的三环咕吨酮代表物1h与四环苯并咕吨酮化合物5a的协同作用研究结果显示，它们具有明显的协同作用，且在摩尔比为3：7的条件下协同作用最明显。这一结果表明：三环咕吨酮化合物与四环苯并咕吨酮化合物的作用模式有所不同，很可能作用于酶的不同区域或者同一区域的不同位点。动力学研究表明，1h和5a均为非竞争型抑制剂。本文还利用CD光谱研究了两类化合物对α-葡萄糖苷酶二级结构的影响，结果表明1h和5a能够有效地影响酶的疏水区域的形成，从而抑制酶的催化活性。第5章阐述了苯并咕吨酮的二联体的合成探索，在这一探索过程中，发现了一类分子内环合和一类溶剂参与的反应，获得了系列苯并咕吨酮衍生物7a-7e、8a-8c、9a-9d、10a-10f和11a，通过NMR、MS和IR对它们进行了结构确证，并对它们的反应机理做了初步的推测。其中化合物11a对α-葡萄糖苷酶表现出很强的抑制活性，IC<,50>值仅为3.4μM。 第6章阐述了部分咕吨酮衍生物对六种肿瘤细胞株增殖的抑制作用，测试结果表明：这些合成的咕吨酮衍生物对肝癌细胞有选择性抑制作用，其中有两个化合物的活性很高，与顺铂的活性相当，有希望成为抗肝癌药物的先导物。 第二部分首先详细介绍了PP2A抑制剂的研究进展及斑蝥素衍生物作为PP2A抑制剂的结构改造和构效关系研究进展。在此基础上对斑蝥素的酸酐部分进行结构改造，设计合成了具有六员酸酐结构特征的新型衍生物及系列酸酐开环化合物(1-7)，并探讨了以上斑蝥素衍生物对PP2A的抑制作用。研究发现：设计的六员环酸酐丧失了对PP2A的抑制活性，而酸酐部分开环的化合物则显示出一定的抑制活性。所合成化合物对多种肿瘤细胞增殖的抑制活性测试结果表明，对PP2A有抑制活性的化合物都普遍显示出对肿瘤细胞的抑制作用。