醛糖还原酶抑制剂对小胶质细胞介导的神经元损伤的保护作用

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背景中枢神经系统疾病是一类常见的严重危害人类健康的疾病,涉及到多种细胞及细胞因子的相互作用。小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫效应细胞,在中枢神经系统损伤及修复过程中起着非常重要的作用。既具有保护神经元作用,也能释放大量促炎因子和细胞毒素导致神经元损伤和死亡。脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)作为革兰阴性细菌细胞壁的重要成分,可以强效激活并诱导小胶质细胞炎症反应。小胶质细胞被激活后上调促炎基因的转录及翻译表达,合成一系列的炎性介质,其中包括IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子及ROS和NO等细胞毒性物质。醛糖还原酶(Aldose reductase,AR)是糖代谢多元醇通路的关键限速酶,是体内葡萄糖转化为山梨醇的唯一酶。研究表明,醛糖还原酶可影响机体氧化应激和炎症反应过程,跟炎症反应密切相关。目的本实验研究醛糖还原酶抑制剂(Aldose reductase inhibitor,ARI)对LPS激活的小胶质细胞炎症反应的抑制和对小胶质细胞炎症引起的神经元损伤的保护作用及机制。方法1.小胶质细胞体外培养、纯化,通过用LPS刺激小胶质细胞活化建立小胶质细胞炎症反应模型,用ELISA技术检测各组上清液中TNF-α和IL-6的量,Griess法检测各组上清液中NO的量来检验醛糖还原酶抑制剂的抗炎作用。2.通过Westernblot技术,我们检测醛糖还原酶抑制剂对转录因子NF-κB的激活是否有抑制作用。探讨醛糖还原酶抑制剂对LPS活化的小胶质细胞介导的神经元损伤的保护作用机制。3.神经元体外培养、纯化,将小胶质条件性培养基加入神经元培养体系,MTT法检测条件性培养基对神经元的损伤,检验醛糖还原酶抑制剂对损伤的保护作用。结果1.LPS刺激活化的小胶质细胞培养上清液中NO、TNF-α和IL-6的量显著增加。加入4种不同浓度醛糖还原酶抑制剂(Zopolrest:5,10,50,100nmol/L)后小胶质细胞培养上清液中NO、TNF-α和IL-6的量较LPS激活组均有明显下降(P<0.05),且随着醛糖还原酶抑制剂的浓度增大而减少,呈现浓度依赖性。但100nmol/L与50nmol/L Zopolrest比较,培养上清液中NO、TNF-α和IL-6的量无明显差异。2.与空白对照组相比LPS刺激活化的小胶质细胞IκB和NF-κB蛋白磷酸化水平增加(P<0.05),导致录因子NF-κB的活化;醛糖还原酶抑制剂能减少刺激活化的小胶质细胞IκB和NF-κB蛋白磷酸化水平(P<0.05),显著抑制转录因子NF-κB的活化。3.LPS刺激活化的小胶质细胞条件培养上清作用于神经元后,神经元存活率明显下降(P<0.05);加入醛糖还原酶抑制剂的小胶质细胞条件培养上清作用于神经元后,细胞存活率较活化组提高(P<0.05),且呈现浓度依赖性。结论1.LPS可以强效诱导小胶质细胞炎症反应,刺激活化的小胶质细胞NO、TNF-α和IL-6的分泌量显著增加,从而导致神经元的损伤。2.醛糖还原酶抑制剂通过抑制转录因子NF-κB炎症通路抑制小胶质细胞炎症反应,产生对LPS刺激活化的小胶质细胞介导的神经元损伤的保护作用。
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