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目的:微小RNA（microRNA,miRNA）是一类非编码调控单链小分子RNA,能够通过与靶mRNA特异性的碱基配对结合对靶基因进行转录后水平调控。近年来的多项研究表明,某些miRNA与动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）斑块失稳及破裂有关。MEK/ERK通路（ERK即细胞外调节蛋白激酶,MEK即MAPK/ERK激酶,是MAPK/ERK的上游激酶）是最经典的MAPK通路,可促进斑块内MMP-9的表达,直接参与AS斑块失稳及破裂,MEK1是其通路上的一员。普罗布考及瑞舒伐他汀是目前临床上应用广泛的调脂药物,除调脂作用外,还具有抗炎、抗氧化、稳定及逆转AS斑块的作用。但是,普罗布考、瑞舒伐他汀是否通过miRNAs发挥其抗AS的作用,目前尚未见报道。本研究通过建立人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）高表达MMP-9模型及高脂喂养apoE-/-小鼠建立AS模型,应用细胞转染、实时定量PCR和Western blotting等实验方法,从基因水平、分子水平探讨普罗布考及瑞舒伐他汀对AS斑块的作用及其可能机制,同时探讨miRNAs在AS斑块形成及失稳中的可能作用,普罗布考及瑞舒伐他汀对miRNAs表达的影响,以阐明miRNAs对AS斑块的可能作用及普罗布考及瑞舒伐他汀对AS斑块的作用及可能机制,为AS的防治提供新的思路。方法:我们利用生物信息学方法筛选miR-497（miRNAs中的一种）作为MEK1的候选miRNA,在以TNF-α诱导HUVECs构建MMP-9高表达的细胞模型的基础上,将 miR-497 mimics/inhibitor 瞬时转染 HUVECs,使 miR-497 在 HUVECs内过表达及抑制表达,利用real-time RT-PCR和western blotting方法检测miR-497及靶基因mRNA和蛋白水平的表达变化,验证miR-497对靶基因的调控作用。而后,在构建MMP-9高表达的HUVECs细胞模型的基础上,加用普罗布考/瑞舒伐他汀,或在加用药物基础上抑制miR-497表达,验证药物对miR-497及靶基因mRNA和蛋白水平的影响。最后,高脂喂养apoE-/-小鼠建立AS动物模型,验证普罗布考/瑞舒伐他汀在体内对miR-497及靶基因mRNA和蛋白水平的表达的影响。结果:TNF-α 诱导 HUVECs 后 MEK1 mRNA、MMP-9 mRNA 表达增加（P<0.01）,MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9 蛋白表达增加（P<0.01）,证明 TNF-α诱导HUVECs可建立MMP-9高表达的细胞模型。在构建MMP-9高表达的HUVECs细胞模型的基础上,将miR-497 mimics/inhibitor瞬时转染HUVECs,过表达miR-497后MEK1 mRNA表达增加（P<0.01）,MMP-9 mRNA表达下降（P<0.01）,MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9 蛋白表达减少（P<0.01）;而抑制miR-497表达后MEK1 mRNA表达减少（P<0.01）,MMP-9 mRNA表达增加（P<0.01）,MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9 蛋白表达增加（P<0.01）。在构建MMP-9高表达的HUVECs细胞模型的基础上,加用普罗布考/瑞舒伐他汀后 miR-497 表达增加（P<0.01）,MEK1 mRNA、MMP-9 mRNA 的表达下降（P<0.01）,MEK1、p-MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9 蛋白表达均下降（P<0.01）;在应用普罗布考/瑞舒伐他汀的基础上抑制miR-497的表达后,miR-497表达下降（P<0.01）,MEK1 mRNA、MMP-9 mRNA 的表达升高（P<0.01）,MEK1、p-MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9 蛋白表达均上升（P<0.01）。高脂喂养apoE-/-小鼠建立AS模型,同时以高脂喂养C57BL/J6小鼠作为对照组,12周后,模型组血清中TC、LDL、apoB均明显升高,HDL明显降低（均P<0.05）;高脂喂养apoE-/-小鼠同时加用普罗布考/瑞舒伐他汀,12周后,发现两药单用均可降低TC、LDL（P<0.05）,但两者之间无统计学差异,两药联用该作用增强（P<0.05）;与对照组相比,模型组miR-497表达增加（P<0.05）,MEK1、p-MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9 的表达增加（P<0.05）,用药后 miR-497表达进一步上升（普罗布考组P>0.05,余均P<0.05）,而MEK1、p-MEK1、ERK1/2、p-ERK1/2、MMP-9的表达降低（P<0.05）,普罗布考主要使MEK1、p-ERK1/2的表达降低,瑞舒伐他汀主要使p-MEK1、MMP-9的表达降低,两者联合后原有作用进一步加强。结论:miR-497可能通过抑制MEK1的表达,进而影响MEK/ERK通路最终抑制MMP-9的表达。普罗布考/瑞舒伐他汀可能通过升高miR-497从而影响MEK1的表达,继而影响MEK/ERK通路最终抑制MMP-9的表达,从而起到稳定斑块的作用。