治疗过程中产生的顺铂耐药现象是影响非小细胞肺癌患者临床化疗的重要因素之一,但其潜在的分子机制尚未完全阐明。本研究旨在发现与顺铂获得性耐药相关的关键基因及信号通路。基于全转录组测序技术,我们对非小细胞肺癌A549细胞及相应的顺铂耐药细胞A549/DDP的差异表达基因谱进行了系统分析。转录组测序共获得1214个差异表达的基因,其中656个基因在A549/DDP细胞中表达上调,588个基因表达下调。基于KEGG数据库的数据挖掘表明,富集最多差异表达基因的信号通路为PI3K/AKT,MAPK,Focal adhesion 与 Actin cytoskeleton regulation,并且这些通路的关键节点基因均存在显著差异表达的情况,表明这些信号通路在调节非小细胞肺癌顺铂耐药方面发挥着关键的作用。除以上几大信号通路外,本研究还发现醛酮还原酶家族l(Aldo-Keto Reductases family 1,AKR1)的三个成员AKR1C1,AKR1C3及AKR1B1同时在A549/DDP细胞中显著上调,且AKR1C1基因是差异表达最为显著的基因之一。功能性实验证实,AKR1C1或AKR1B1酶活抑制剂与顺铂联合使用可显著提高A549/DDP细胞的顺铂敏感性;此外,在A549/DDP细胞中同时敲减AKR1C1和AKR1B1不仅增强了顺铂的细胞毒性,且同时显著增强了顺铂诱导的细胞凋亡作用。以上结果表明,AKR1家族中的AKR1C1和AKR1B1基因在调节A549细胞顺铂耐药中起到了关键的作用。本研究为非小细胞肺癌临床治疗提供了新的分子靶标,在临床样本中验证本研究发现的分子靶标将是我们下一步工作的重点。