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肝细胞肝癌（HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其致死率在所有癌症中排名第三位。肝癌治疗手段十分有限，目前仍以手术切除作为主要治疗方法。但此方法存在着众多缺点，如适用患者有限、术后易复发、生存率低等。因此研究肝癌的发病机制，寻找有效的治疗靶点并开发针对性的治疗药物就成为肝癌研究的重要方向。Bmi1基因是多梳基因家族中的一员，主要参与调控细胞周期、细胞增殖和衰老过程，在多种肿瘤中都存在表达失调。在前期研究中我们发现Bmi1在肝癌样本中存在高表达，在小鼠体内过表达Bmi1可以驱动肝癌的发生，因此Bmi1是驱动肝癌发生的一个重要癌基因。前期研究还发现，关闭Bmi1的表达可以在体外抑制肝癌细胞的生长，这提示有可能Bmi1不仅可以驱动肝癌发生，而且可能对于维持肝癌生长也是必需的。因此，我们有必要探究在体内沉默Bmi1是否能产生同样的效果。与此同时，我们前期研究还发现该基因在原发性肝癌中的作用不依赖于其经典靶点Ink4a/Arf，其具体的分子机制还不十分清楚。因此在本研究中，我们也探寻了Bmi1调控肝癌生长的分子机制。具体来说，在本研究中，我们首先确定了在肿瘤生长早期关闭Bmi1的表达对肝癌生长的影响，我们发现直接关闭Bmi1确实可以抑制肝癌细胞的生长，同时降低肝癌细胞的成瘤能力。为了探寻在肿瘤快速生长阶段关闭Bmi1对肝癌生长的影响，我们利用tet-on系统建立了一种可调控Bmi1表达的Bmi1 shRNA表达载体，利用慢病毒将此载体转入正常的肝癌细胞中，以达到调控肝癌细胞中Bmi1表达的目的。我们利用此调控载体在体内关闭Bmi1的表达，结果显示在肿瘤快速生长阶段关闭Bmi1的表达可以使肿瘤停止生长甚至萎缩。利用表达谱基因芯片，我们发现Bmi1对肿瘤生长调控的主要途径是调控肿瘤的代谢，结合qRT-PCR方法我们对Bmi1可能的下游靶位点进行了探索，我们发现TGFβ2和AREG可能是Bmi1调控肝癌生长的重要靶点。 综上所述，我们的研究揭示了Bmi1基因在维持肝癌体内生长中的重要作用，提示Bmi1可以作为肝癌治疗的一个重要靶点。与此同时，本研究对Bmi1调控肝癌生长的信号途径以及分子靶点做了初步探索，进一步丰富了肝癌发生的分子机制。