远程缺血后适应对大鼠脑缺血的保护作用及其对Akt,GSK-3β的影响

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目的:近来研究发现,缺血后适应(Ischemic postconditioning, PC)对大鼠脑缺血/再灌注(Ischemia/reperfusion, I/R)损伤具有神经保护作用,可以激活多种神经保护机制。而对于远程缺血后适应(Remote ischemic postconditioning,RPC)的研究甚少。本研究的目的是通过制备大鼠大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery occlusion, MCAO)线栓模型,初步探讨研究RPC对大鼠缺血性脑损伤是否具有保护作用,以及RPC对大鼠脑内蛋白激酶B(Protein kinase B, Akt)、糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)表达的影响。方法:本实验分为两部份:第一部分建立稳定的大鼠MCAO线栓模型,证明远程缺血后适应对缺血脑组织的保护作用。24只健康雄性Sprague Dawley (SD)大鼠(280-310g)随机分为3组,每组8只:(1)对照组(control):大鼠大脑中动脉阻塞2小时,再灌注24小时。(2)缺血即刻后适应组(Remote ischemic postconditioning at beginning of ischemia, I-RPC):大鼠大脑中动脉缺血即刻给予双下肢缺血训练。(3)再灌注即刻后适应组(Remote ischemic postconditioning at beginning of reperfusion, R-RPC):大鼠大脑中动脉缺血再灌注即刻给予双下肢缺血训练。双下肢缺血训练的方法是分离大鼠双侧股动脉,夹闭10min,放开10min,如此三个循环。各组大鼠再灌注24小时后处死,TTC染色拍照,Image-Pro Plus软件分析,计算脑梗死体积。12分评分法进行神经功能评分。第二部分探讨远程缺血后适应脑保护作用的机制,研究其对Akt, GSK-3β通路的影响。24只健康雄性SD大鼠(280-310g)随机分为4组,每组6只:假手术组(sham); control; I-RPC; R-RPC,各组大鼠于再灌注24小时处死,留取石蜡切片标本。HE染色计算脑梗死体积以及免疫荧光半定量测定Akt, GSK-3β的磷酸化水平。再取16只健康雄性SD大鼠按以上分组留取脑蛋白标本,Western blot定量测定Akt、GSK-3β磷酸化水平。结果:(1)TTC染色和HE染色脑梗死体积分析显示,I-RPC组和R-RPC组较对照组梗死体积明显减少,具有统计学差异(p<0.05)。(2)大鼠再灌注24h后神经功能评分显示,I-RPC组和R-RPC组较对照组评分有减少趋势,但无统计学差异。(3)免疫荧光结果显示I-RPC组和R-RPC组缺血侧皮质区和基底节区p-Akt, p-GSK-3β的磷酸化水平较对照组增高。但只有R-RPC组与对照组比较具有统计学差异(p<0.05)。(4) Western blot结果表明R-RPC组缺血侧皮质区和基底节区p-Akt, p-GSK-3β的磷酸化水平较对照组明显增高,具有统计学差异(p<0.05),而I-RPC组较对照组虽有所增高,但无统计学差异(p>0.05)。这与免疫荧光结果相吻合。结论:本研究建立了稳定的大鼠大脑中动脉阻塞远程缺血后适应模型,证明远程缺血后适应可以减少大鼠急性缺血脑梗死体积,改善神经功能评分,具有神经保护作用。并且证实大鼠脑内Akt、GSK-3β磷酸化水平增高可能是远程缺血后适应发挥脑保护作用的机制之一。
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