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在恶性肿瘤的治疗过程中,外科手术仍然是首选的治疗手段,往往配合以放射治疗、化学治疗以及分子靶向药物治疗,然而治疗过程中的原发性和获得性的药物抗性是亟待解决的问题。本论文中,我们研究了神经营养因子Artemin促进乳腺癌对于赫赛汀的药物抗性以及催乳素促进子宫内膜癌对于化疗药物阿霉素和紫杉醇的药物抗性。先前已有报道,Artemin在乳腺癌中是一个促进肿瘤干细胞行为和肿瘤细胞转移的重要分子。在这部分工作中,我们发现了Artemin能够介导HER2阳性乳腺癌细胞对于分子靶向药物赫赛汀的获得性耐药性。在HER2阳性乳腺癌细胞中,能够激活HER2活性的配体同时能够增加Artemin的表达,相反的,赫赛汀抑制Artemin的表达。对于HER2阳性乳腺癌细胞,过表达Artemin能够分别在体外细胞实验中以及小鼠体内实验中降低细胞对于赫赛汀的敏感性。在反向实验中,siRNA介导的Artemin敲除能够增加赫赛汀的效力。在我们建立的赫赛汀耐药性细胞株中,Artemin的表达相对于野生型细胞有明显的上升,当Artemin被敲除以后能够恢复抗性细胞对赫赛汀的敏感性。赫赛汀耐药性细胞株检测出本身的肿瘤干细胞群体比例上升,同时球囊生长也有很大程度的增加,同时我们检测出BCL-2在耐药细胞株中高表达。当BCL-2被敲除以后,Artemin所介导的肿瘤干细胞比例上升就消除了。因此,在HER2阳性乳腺癌细胞中,Artemin是一个重要的介导因子,对于获得性赫赛汀耐药性具有重要的作用。我们通过在人的子宫内膜癌细胞(EC)。中过量表达催乳素(hPRL)建立了自分泌催乳素的子宫内膜癌细胞模型。催乳素能够显著提高子宫内膜癌细胞的增殖和细胞活力。相应的,过表达催乳素也能显著增加子宫内膜癌细胞的非锚定依赖性生长、转移和侵袭。在小鼠体内肿瘤模型中,催乳素增加了肿瘤大小产生的肿瘤增殖能力强、分化程度较低,并且更具有局部浸润能力和促进远端转移灶的发生。与此同时,在体外细胞实验以及小鼠体内实验中,过表达催乳素都表现出降低了子宫内膜癌细胞对于化疗药物阿霉素和紫杉醇的敏感性。在这里,CD24发挥着重要作用,它位于催乳素下游能够被催乳素调节。CD24的敲除能够消除催乳素所引起的阿霉素和紫杉醇的药物耐受。小的干扰RNA(siRNA)所介导的催乳素敲低,显著降低了子宫内膜癌细胞的肿瘤恶性程度和侵袭能力并增加了其对化疗药物的敏感程度。因此,在子宫内膜癌中,基于抑制催乳素的药物开发可以被用来作为可行的治疗手段并可以作为治疗佐剂结合化疗药物使用从而提高化疗药物的疗效。