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癌症治疗主要的瓶颈是肿瘤的多药耐药,这也是导致各种传统治疗手段失败的主要原因之一。克服肿瘤的多药耐药是改善癌症治疗效果的亟待解决的关键性问题。纳米药物递释系统的出现为克服多药耐药的出现带来了福音。同时,对这些载体进行多功能化修饰,还可以赋予纳米药物递释系统一些特殊的性质,从而更好地发挥抗多药耐药肿瘤的作用。目前,利用纳米药物递释系统抗多药耐药肿瘤的手段主要分为以下几个方面:1.负载化疗增敏剂或外排抑制剂,抑制药物外排泵的功能,减少抗癌药物的外排;2.设计响应性药物释放体系,减少药物的非特异性释放,增加特异性释放;3.利用物理疗法(如热疗、光疗)直接杀死细胞或诱导产生抑制多药耐药相关基因的蛋白。介孔碳材料是一种新型的无机介孔材料,本课题中利用低浓度水热法制备出的介孔碳纳米粒,具有比表面积大、孔隙率及孔容高、药物负载量大的特性,并且其载药和释药过程具有明显的pH依赖性:即在碱性条件下利用介孔碳石墨结构与具有芳香环结构的药物之间的π-π堆垛作用而负载药物,在酸性条件下π-π堆垛作用相对减弱导致释药,此种特性很好地顺应了给药系统在体内生理pH(pH 7.4)条件下递药在肿瘤组织微酸性条件下释药的需求。介孔碳纳米粒具有近红外光热及光动力效应,近红外光热效应即将所吸收的近红外光转化为热能的特性,此种特性可以通过升高温度促进介孔中所负载药物的释放;另外sp~2、sp~3杂化的碳纳米结构通常会表现出很好的催化活性,并且能够在近红外光照下诱导生物体产生活性氧自由基(如碳纳米管),而介孔碳具有sp~2、sp~3杂化的碳纳米结构,因此可以产生活性氧自由基杀灭肿瘤细胞,进而达到光动力疗法与化疗药物协同增效之功效。首先,本课题利用低浓度水热法制备介孔碳纳米粒(MCNs),对其形貌、表面性质及近红外(NIR)光热效应等进行表征和评价。之后将含有芳香环的化疗药物阿霉素(DOX)通过π-π堆垛作用负载到介孔碳纳米粒的介孔中构建负载阿霉素的介孔碳纳米给药系统(DOX@MCNs),通过紫外吸光度计算其载药量,利用透析法考察其释放特性。选用MCF-7/ADR细胞通过共聚焦激光显微镜观察DOX@MCNs的细胞摄取和定位,MTT法考察DOX@MCNs的细胞毒性,用流式细胞术测定NIR下细胞内ROS水平。结果表明,所制备的MCNs的粒径约为90 nm,表面含有羧基,比表面积541.62 m~2/g,孔容为0.34 cm~3/g,孔径分布约为2.5 nm,具有显著光热效应。DOX@MCNs的载药量高达47.4%,具有pH及NIR响应性释放特性;NIR下能够促进DOX的细胞摄取和核内蓄积,能够诱导MCF-7/ADR细胞产生ROS,并对其有显著的抑制作用。在DOX@MCNs实验结果的基础上,本课题继而通过薄膜分散法在载DOX的介孔碳纳米粒表面包裹两亲性嵌段共聚物PEG-PCDA(该聚合物具有化疗增敏和抗肿瘤作用,并含有谷胱甘肽响应性的二硫键)构建负载双药的纳米递释系统(PEG-PCDA/DOX@MCNs)。该纳米药物递释系统具有如下特性:1.由于表面PEG的亲水作用和立体排斥作用使纳米粒在水性介质中具有良好的稳定性,难以与血液组分(蛋白或细胞)作用而具有长循环之特性;2.同时负载化疗药物和化疗增敏剂,可以抑制细胞膜上药物外排泵的功能,增加化疗药物在细胞内的蓄积,从而产生良好的抗多药耐药肿瘤的功用;3.将PEG-PCDA包裹在介孔碳纳米粒外层,可以封堵住介孔碳裸露的孔道,使药物递释系统在到达肿瘤组织前不释药,在到达肿瘤组织后多重响应性释药:肿瘤微酸性环境、肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽下响应性释药,以及NIR引发的光热效应促进药物从介孔中释放;4.NIR刺激下产生的活性氧自由基可以有效杀灭肿瘤细胞,从而通过化疗-光热-光动力疗法增强抗肿瘤效应。综上所述,此种基于介孔碳纳米粒的、肿瘤微环境智能响应性释放的、并且具有化疗/光热/光动力疗法协同增效作用的纳米药物递释系统在抗多药耐药肿瘤领域显示了研究潜力和发展空间。