溶酶体靶向甲醛荧光给体与谷胱甘肽高选择性荧光探针的开发

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本论文研究主要分为三部分。第一部分是溶酶体靶向甲醛荧光给体的研究与开发。甲醛作为体内活性羰基和细胞代谢产物,与机体生长和病理进程息息相关,因此开发适用于生物体系中研究甲醛量效关系的小分子工具对了解甲醛在机体中的生理病理作用有重要意义。我们设计并合成了两个溶酶体靶向的甲醛荧光给体分子lyso-FAD-1和lyso-FAD-2,它们都能在释放甲醛的同时产生荧光信号,通过荧光信号可对甲醛的释放进行定量和跟踪,通过对体外甲醛释放性能的研究,我们发现它们的甲醛释放受pH值、环境中甲醛的浓度以及给体自身环张力的影响,为研究溶酶体中甲醛剂量与生物活性的量效关系提供了新型研究工具。另外,通过与Lyso-Tracker Red的细胞共定位荧光成像实验,我们验证了甲醛荧光给体lyso-FAD-1的确可以在HeLa细胞的溶酶体中释放甲醛并产生荧光。第二部分涉及长发射波长的再生型甲醛荧光探针的开发。我们以氟硼二吡咯为荧光团,设计并合成了探针3-1。遗憾的是虽然探针3-1可以与甲醛反应,但并未表现出预期的荧光增强响应,推测与探针无法实现有效的分子内电荷转移和激发态电子转移的荧光淬灭机制有关。第三部分是高选择性的谷胱甘肽荧光探针的开发。基于马来酰亚胺的荧光探针通常无法区分不同的生物硫醇,然而我们发现,探针3-1的合成中间体3-8可以通过荧光增强响应高选择性检测谷胱甘肽,而对半胱氨酸和高半胱氨酸几乎无响应。我们推测探针分子与半胱氨酸/高半胱氨酸发生Michael加成环合串联反应,其产物存在受体光诱导电子转移(a-PeT)荧光淬灭机制,而探针与谷胱甘肽仅发生Michael加成,产物仅存在因马来酰亚胺的给体光诱导电子转移(d-PeT)荧光淬灭机制解除产生的荧光增强。
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