金霉素是由金色链霉菌产生的一种天然的四环素类抗生素,抗菌谱广,价格低,在临床方面具有抗菌、促生长等药理活性。目前的下游产品以金霉素钙配合物为主,广泛应用于畜牧行业,但其临床效果和生物利用度有待改善。因此,以金霉素为先导化合物,针对其分子结构进行一定的化学修饰,进而改善其药理活性的研究具有很高的应用价值。本论文基于金霉素配体的结构效应和金属元素的电子效应对配合物活性的协同影响,采用金霉素为配体,合成了一系列2价金属配合物,通过红外光谱(IR)、紫外-可见光谱(UV-vis)、核磁共振(NMR)等方法进行了结构鉴定,检测了生物和药代动力学方面的特征,并对配合物的稳定性、安全性进行了评价。本研究的主要内容与结果如下:(1)本论文选取了Zn2+、Mg2+、Co2+、Cu2+四种金属离子,与金霉素配合成了不同的金属配合物,并通过金属元素分析等表征方法鉴定配合物的化学结构,结果表明,金霉素通过环戊二烯三羰基甲烷体系(C1-C3)和酚二酮(C10-C11)体系与金属离子发生结合,形成了稳定的化学结构,结合位点主要是C2位的酰胺基氧和C11位的羰基氧。几种配合物中金霉素与Zn2+、Mg2+、Co2+离子的配位比为1:1,并带有两分子配位水;金霉素与铜离子形成了1:2型配合物,带有4分子配位水。(2)在高温、高湿、高光照试验中,通过研究药物中衍生物的变化规律,比较配合物和盐酸金霉素的稳定性。结果表明,锌、钴配合物在高湿、强光照条件下具有较好的稳定性,成分基本保持不变,而对照组盐酸金霉素发生了差向异构化,差向金霉素含量升高,毒性增加。(3)抗菌活性方面,通过对比测试金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、蜡状芽孢杆菌的最小抑菌浓度(MIC),发现配合物与盐酸金霉素体外抗菌活性大体保持一致。但是镁配合物对于金黄色葡萄球菌的MIC值为降低至0.18μg/m L,铜配合物对蜡状芽孢杆菌的MIC值上升至0.36μg/mL,表明金霉素可以通过与不同金属离子配位改变其抑菌能力。(4)口服急性毒性试验表明配合物的GHS急性毒性分类为类别5,半数致死量(LD50)>2000 mg/kg,毒性较低,正常剂量不会引起急性毒性反应,在临床方面具有良好的安全性。在临床方面,配合物与金霉素钙对照组在猪体内的药代动力学模型均符合一级吸收一室模型,其中锌配合物吸收速率较快,血浆清除率更低,能够在体内能达到相对较高的血药浓度,相对对照组的生物利用度为138%,具有更好的临床效果和应用前景。