随着分子科学技术的发展,分子靶向抗肿瘤药物研发引起了广大药物研究学者的关注。PTPs是一系列与细胞信号转导过程紧密相关的酶,其异常表达会引发多种疾病,研究表明至少有37种PTP的异常表达与癌症病发有关,为了克服传统铂类抗肿瘤药物靶向性差、毒副作用强等缺点,我们以PTPs为分子作用靶标进行铂类药物研发,期望得到高效、低毒的抗肿瘤药物。国内外研究发现PTP1B、TCPTP在许多癌症患者体内过量表达,其相关抑制剂具有诱导癌细胞凋亡的能力。我们课题组前期筛选出四种对重组PTP1B、TCPTP具有一定抑制活性的三唑席夫碱双核铂配合物,本论文进一步研究这四种席夫碱双核铂配合物在细胞水平上的抗肿瘤活性及主要作用靶点。同时,为了获得对某种PTP具有较高抑制活性的铂类配合物,本论文在课题组前期研究工作基础上合成、表征了12种新型铂类配合物,并进一步研究了这12种配合物对重组PTP1B、TCPTP活性的抑制能力及细胞水平上的抗癌活性。具体研究内容及结果如下:1、运用MTT比色法探究了三唑席夫碱双核铂配合物1-4及顺铂对MCF7、HepG2、SMCC-7721、A549四种不同类型癌细胞增殖的抑制活性,并通过荧光倒置显微镜观察了药物作用不同时间肿瘤细胞的细胞形态。结果发现这四种双核铂配合物对癌细胞增殖的抑制具有选择性,它们都能较强的抑制MCF7、HepG2、SMCC-7721癌细胞的增殖,但对人肺癌细胞A549没有表现出明显的抑制活性,其中配合物3对HepG2细胞增殖的抑制活性与目前临床上抗癌活性较好的顺铂相当。2、通过激光共聚焦扫描显微镜观察了配合物3在HepG2细胞中的分布,并研究了配合物3与DNA、细胞中的蛋白酶体及蛋白磷酸酶的作用。结果表明,双核铂配合物3主要是通过抑制细胞质中的蛋白磷酸酶活性而引起癌细胞凋亡的,这与顺铂等传统铂类抗癌药物及目前文献报道过的多核铂配合物抗肿瘤机制不同,它为设计研发新型铂类抗肿瘤药物提供了新思路。3、设计合成了十二种席夫碱Pt（Ⅱ）、Pt（Ⅳ）配合物,并对其组成和结构进行了表征。在其结构确定后我们还研究了这几种配合物对重组PTPs的抑制活性,结果发现配合物5-14能够较强的影响重组PTP1B、TCPTP活性,其半抑制常数IC₅₀值达到微摩尔数量级,又经过对比分析发现相同配体形成的Pt（Ⅱ）、Pt（Ⅳ）配合物对酶的抑制能力相近,而与相似结构的钯配合物相比,二者对酶的抑制能力不同。另外不同配体形成的同一价态铂类配合物抑制重组PTP1B、TCPTP活性的能力也不同,这表明我们所研究的几种席夫碱铂配合物对重组PTPs的抑制活性主要受配体的结构及中心金属离子的影响,而与金属离子的价态无关。最后我们挑选了三个对PTP有较强的抑制能力且结构上具有代表性的席夫碱铂配合物对其进行细胞毒活性研究,结果发现[Pt（II）（L5）Cl]（5）、[Pt（IV）（L5）Cl₃]（6）能够较好的抑制癌细胞增殖,且二者的抑制能力相近,而具有双核结构的配合物[Pt（II）₂（L8）Cl₂]（11）抑制癌细胞增殖的能力较弱。这说明配合物抑制癌细胞增殖的能力受配体结构及配体与金属离子结合比的影响较大,同样与金属离子的价态无关。这些结论为后续设计研发以PTP为分子作用靶标的高效抗肿瘤药物提供了一定的理论依据。