目的:根据焦虑性抑郁疾病临床多病因特点,采用慢性心理应激联合药物刺激建立一种焦虑性抑郁动物复合模型;并从动物行为学、血液生化学、组织形态学以及分子生物学等多方面多层次建立该模型的评价体系;采用近灵长类动物树鼩建立一种更接近人类临床的新型焦虑性抑郁动物模型。方法:1.66只SD大鼠随机分为正常对照组、焦虑模型组、抑郁模型组、束缚应激3 h组、束缚应激6 h组、慢性情绪应激组,分别进行造模。于实验第14 d、21 d、28 d造模结束后,采用高架十字迷宫和场景恐惧测试测定大鼠的焦虑样行为,采用旷场测试和强迫游泳实验测定大鼠的抑郁样行为,Elisa试剂盒检测大鼠脑内单胺递质5-HT、DA含量。2.120只SD大鼠随机分为正常对照组、溶媒对照组、焦虑模型组、抑郁模型组、束缚应激6 h组、皮质酮40 mg/kg组、束缚应激6 h+皮质酮20 mg/kg组、束缚应激6 h+皮质酮30 mg/kg组、束缚应激6 h+皮质酮40 mg/kg组,分别进行造模。采用高架十字迷宫测试、旷场测试、强迫游泳实验测定大鼠的焦虑和抑郁样行为,Elisa试剂盒检测血浆CRH、ACTH、CORT含量,HPLC-ECD法检测脑内单胺递质含量,HE染色检测HPA轴各组织以及脑内海马、杏仁核、前额叶皮质区的病理损伤情况,Western-blotting法检测脑内神经营养蛋白BDNF、NGF、NT-3的表达情况。3.12只中缅树鼩随机分为正常组、模型组、药物组,模型组按照前期建立的焦虑性抑郁造模方法进行造模,药物组于造模同时给予文拉法辛(6 mg/kg)进行干预,持续21 d。采用自主活动评分、糖水偏好实验、Morris水迷宫评价树鼩的行为表现,Elisa试剂盒检测树鼩血浆CRH、ACTH、COR含量,HPLC-ECD法检测树鼩脑内单胺递质含量,HE染色观察树鼩脑内海马、杏仁核、下丘脑等组织的病理损伤情况。结果:1.优选出束缚应激6 h(21 d)作为最佳的焦虑性抑郁心理应激模型束缚应激3 h组始终未见明显的焦虑和抑郁样行为,脑内5-HT、DA含量与对照组比较无差异;CES组焦虑样行为明显,但在强迫游泳实验中并未表现出抑郁样行为,5-HT、DA含量相比于对照组大鼠还有上升趋势;束缚应激6 h组于造模14 d开始表现出焦虑和抑郁样行为,到21 d时行为表现趋于稳定,同时脑内5-HT、DA含量下降较为明显,可作为最佳的焦虑性抑郁心理应激模型。2.采用慢性束缚应激6 h联合皮质酮30 mg/kg的方法建立焦虑性抑郁动物复合模型,并构建该模型的多层次评价体系21 d束缚应激联合皮质酮30 mg/kg组大鼠进入开臂的时间、次数、旷场中自主活动次数均较对照组及抑郁组有显著差异,强迫游泳不动时间较对照组及焦虑组显著增加,焦虑样和抑郁样行为均十分明显;同时,与对照组比较,该模型组大鼠血浆CRH、ACTH、CORT含量显著上升,HPA轴亢进;各脑区单胺递质5-HT、NE、DA的含量和神经营养蛋白BDNF、NGF、NT-3的表达均明显下降,单胺能系统失衡,神经营养缺失;此外,病理切片发现,该模型组大鼠HPA轴以及各脑区均存在较为明显的损伤。3.采用近灵长类动物树鼩成功建立一种新型的焦虑性抑郁动物模型模型组树鼩自主活动评分、糖水偏食度、学习记忆能力均明显下降,血浆CRH、ACTH、COR含量较正常组显著上升,脑内单胺递质含量下降,病理损伤明显;给予文拉法辛干预后,模型树鼩的行为表现得到改善,血浆CRH、COR含量下降,各脑区5-HT、NE、DA含量均有一定程度的回升,其中以5-HT最为显著,符合该药物提升脑内5-HT和NE浓度的临床治疗机制,该药物预见性研究证实焦虑性抑郁树鼩模型建立成功。结论:综上,本研究通过优选的心理应激模型联合皮质酮注射,通过多浓度多时间点分析,最终确定21 d束缚应激6 h联合皮质酮30 mg/kg能成功建立焦虑性抑郁动物复合模型;在此基础上,从动物行为学、血液生化学、组织形态学以及分子生物学等多方面多层次综合分析,建立了一套系统的该模型评价体系;然后进一步以树鼩为研究对象,建立一种更接近人类临床的新型焦虑性抑郁动物模型。