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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是常见的肝癌类型，占原发性肝癌的85％-90％，在全球癌症中居第五位，是世界上致死率第二高的癌症，其预后很差(死亡率与发病率之比为0.95)。因此，了解HCC形成及发展的确切机制，并确定新的治疗靶点是HCC有效治疗的关键。肝癌在东欧和东南亚的发病率高。近年来，在西方国家，由于乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎等原因，其发病率也在持续上升。在最近几十年中，虽然致力改善原发性肝癌的治疗，但由于化疗耐药、手术切除和肝移植的局限性，预后很差。因此，肝癌已成为人类主要的健康问题，寻找有效的分子靶点对HCC的早期诊断及防治具有重要意义。SIRT6是一个NAD+依赖型的组蛋白去乙酰基化酶，能够特异地去除组蛋白H3的赖氨酸9和赖氨酸56上的乙酰基团。通过对基因启动子区域组蛋白的修饰，SIRT6调控细胞衰老、炎症和代谢等相关基因的表达。研究还显示，SIRT6能够通过下调糖酵解过程以及核糖体蛋白基因的表达等方面来抑制比如结肠癌，胰腺癌等癌症的形成。但SIRT6在肝细胞癌发生中的作用及机制尚不清楚。 目的： 通过突变诱发剂二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）诱导SIRT6全身性过表达的转基因（TgSIRT6）及野生型对照(Wt)小鼠自发产生肝脏肿瘤，探讨SIRT6在肝癌形成过程中的作用。 方法： 1.SIRT6全身性过表达的转基因小鼠(TgSIRT6)中的转基因片段hSIRT6-HA是通过一个几乎在所有类型细胞中都有活性的启动子—CAGGS启动子驱动。通过Western blot的方法，利用SIRT6的抗体检测TgSIRT6小鼠和Wt小鼠各个组织中SIRT6的表达。 2.TgSIRT6小鼠已经与C57BL6/J小鼠交配10代以上，因而可以认为是具有C57BL6/J的遗传背景。利用TgSIRT6小鼠与C57BL6/J小鼠交配，抽取基因组DNA的方法，通过PCR扩增，对小鼠进行基因鉴定，筛选TgSIRT6小鼠和同窝出生的Wt小鼠。 3.小鼠分为实验组和对照组;实验组选取出生15日龄的TgSIRT6小鼠16只（雄性10只及雌性6只）和Wt小鼠14只（雄性8只及雌性6只）;对照组选取15日龄的雄性TgSIRT6和Wt小鼠各4只。采取腹腔注射方法，实验组小鼠注射DEN(25mg/kg)，对照组小鼠注射相同剂量的生理盐水，注射后正常喂养48周后处死各组小鼠，对小鼠肝脏肿瘤的数量及大小进行统计。 4.肝脏及肿瘤组织制作石蜡切片，进行HE染色。 结果： 1.TgSIRT6小鼠中hSIRT6-HA转基因在肝脏等各个所检测的组织中都有较好的表达（图1）。 2.繁殖小鼠成功得到具有C57BL6/J的遗传背景的同龄TgSIRT6小鼠和Wt小鼠（图2）。 3.注射DEN的实验组小鼠中，不论性别，与Wt小鼠相比，TgSIRT6小鼠肝脏肿瘤的致瘤率、数目及最大肿瘤直径都较有显著性地下降或减少（图3-6，P＜0.05）。 4.腹腔注射DEN，在小鼠体内诱发出肝脏自发性肝细胞肿瘤（图8）。 结论： SIRT6在肝细胞中的过表达能抑制DEN诱发的肝脏肿瘤的形成。