【摘 要】
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在药物分子结构的设计中,由于氟原子特殊的物理化学性质使得其在药物结构的改性方面表现出极大的优势。(1)强电负性,碳原子和氟原子之间极化的共价键具有强库伦吸引作用,使得碳
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在药物分子结构的设计中,由于氟原子特殊的物理化学性质使得其在药物结构的改性方面表现出极大的优势。(1)强电负性,碳原子和氟原子之间极化的共价键具有强库伦吸引作用,使得碳氟键稳定存在;(2)生物电子等排体,氟原子常用作氢原子的生物电子等排体,替换后对药物的结构和药理活性的影响微小。因此,碳氟键的构建可以显著提高代谢的稳定性、药物前体的脂溶解性和膜渗透性。由于含醇有机化合物来源丰富,因此基于醇羟基的脱氧氟化是形成脂肪族碳氟键的最直接和最有效的方法之一。在此过程中,脂肪醇受到脱氧氟化试剂的活化作用首先将羟基转化为活化的离去基团,同时产生的亲核氟源立即通过双分子亲核取代(SN2)成功构建碳氟键。已有的脱氧氟化试剂在稳定性以及反应效率上有所欠缺,也难以通过对氟化钾的直接利用实现放射性标记,限制了药物中碳氟键的构建。在此背景下,我们发展了一种氟化钾可直接利用于醇的脱氧氟化的方法。其主要过程是氟化钾与双(三氟甲基磺酰)亚胺反应转化为三氟甲基磺酰氟活性气体中间体,并在碱作用下与醇类物质发生原位脱羟基氟化。该反应条件简单、迅速,在底物拓展中实现了对各种伯醇,仲醇,杂环醇,甾醇以及氨基酸、小分子多肽、市售药物分子等诸多化合物的氟化。此外,我们将此方法应用于18F放射性标记过程,通过手动标记初步实现了对2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖的18F放射性核素标记,其放射性化学转化率(RCC)为45.9%,放射性化学收率(RCY)为35.7%。
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