【摘 要】
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伏马毒素B1（Fumonisin B1,FB1）是一种典型的镰刀菌毒素,主要污染玉米及其制品,近年来污染率呈逐年上升的趋势。研究表明,FB1可以通过生物体鞘脂类代谢紊乱、神经传递异常、氧化应激和细胞凋亡等方式诱发神经毒性,与马脑白质软化症和儿童神经元小管缺陷症等神经疾病密切相关,严重威胁动物和人的健康。因此,研究FB1的神经毒性作用机制及其干预措施对食品安全控制尤为重要。本文基于秀丽隐杆线虫（Ca
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.32125031）；
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伏马毒素B1（Fumonisin B1,FB1）是一种典型的镰刀菌毒素,主要污染玉米及其制品,近年来污染率呈逐年上升的趋势。研究表明,FB1可以通过生物体鞘脂类代谢紊乱、神经传递异常、氧化应激和细胞凋亡等方式诱发神经毒性,与马脑白质软化症和儿童神经元小管缺陷症等神经疾病密切相关,严重威胁动物和人的健康。因此,研究FB1的神经毒性作用机制及其干预措施对食品安全控制尤为重要。本文基于秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans,C.elegans）模型,分析FB1暴露对线虫的神经毒性效应及其作用机制,通过具有神经保护作用的黄精多糖实施毒性干预,研究其对FB1诱导线虫神经毒性的干预效果及机制,为真菌毒素的神经毒性评价和干预研究提供理论依据。主要内容如下:1.FB1对线虫行为学及神经递质指标的分析。实验结果表明,FB1会以时间剂量依赖性方式抑制线虫的运动行为能力和诱导神经递质系统损伤。在20μg/m L、100μg/m L和200μg/m L FB1溶液中分别暴露24 h和48 h会导致线虫自主运动和学习能力下降。200μg/m L FB1暴露24 h会加快线虫CL4176的僵化速率（p＜0.01）,增强Aβ诱导的神经毒性。200μg/m L FB1暴露24 h或高于100μg/m L FB1暴露48 h均会显著损害线虫γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能和血清素能神经元,降低GABA和血清素的相对含量（p＜0.05）。运动行为和神经递质等指标都可用于线虫神经毒性效应的定量评价,其抑制效应表明FB1暴露会对线虫产生神经毒性效应。2.FB1对线虫氧化应激和线粒体功能障碍机制的研究。20～200μg/m L FB1暴露24 h会以剂量依赖方式提高线虫体内活性氧（Reactive oxygen species,ROS）的水平（p＜0.05）,降低超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）和过氧化氢酶（Catalase,CAT）的活性（p＜0.05）,诱导细胞色素氧化酶相关基因（cyp35A2）、SOD相关基因（sod-1和sod-3）、CAT相关基因（ctl-2和ctl-3）等的异常表达。此外,100～200μg/m L FB1暴露会导致线虫线粒体密度下降,三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate,ATP）水平和线粒体膜电位显著降低（p＜0.05）。进一步的研究表明,在200μg/m L FB1溶液中暴露24 h会显著抑制线虫线粒体呼吸链复合物I和Ⅴ的表达,提高drp-1基因的表达水平,从而干扰线虫体内的氧化磷酸化和动力学过程。相关性分析显示,氧化应激和线粒体功能相关指标的表达与线虫大部分的行为学和神经递质指标具有显著的相关性。综上所述,氧化应激、线粒体呼吸链和线粒体动力学可能在FB1诱导的神经毒性机制中起到关键作用。3.多指标分析黄精多糖提取物对FB1诱导的线虫神经毒性的缓解效果,并结合拟靶向代谢组学技术探讨其干预机制。黄精多糖提取物具有较好的ABTS、DPPH和羟基自由基清除活性,且2～200μg/m L黄精多糖提取物单独处理对线虫的身体弯曲频率和头部摆动频率无明显影响。20～200μg/m L黄精多糖提取物干预会以剂量依赖性方式提高FB1诱导线虫的运动能力,缓解GABA能和血清素能神经元退化及GABA和血清素相对含量的下降。进一步地,黄精多糖提取物干预可能通过降低ROS水平、增强抗氧化酶活性、提高ATP水平和线粒体膜电位、以及调节线虫抗氧化和线粒体相关基因的表达来缓解FB1诱导的线虫氧化应激和线粒体损伤。为了进一步监测黄精多糖提取物干预对FB1诱导线虫体内代谢过程的变化,拟靶向代谢组学的结果表明,黄精多糖提取物可能通过调节线虫体内柠檬酸、半胱氨酸和蛋氨酸、色氨酸、甘油磷脂和嘌呤等代谢通路,降低FB1诱导的线虫线粒体氧化损伤。总之,本文基于线虫模型,发现FB1可能通过氧化应激、线粒体呼吸链和线粒体动力学等途径诱导线虫运动行为障碍和神经递质系统损伤,而黄精多糖提取物可以通过调节线虫体内柠檬酸、色氨酸和甘油磷脂等代谢通路,有效减轻FB1诱导的氧化应激和线粒体功能障碍。该研究为揭示真菌毒素诱导的神经毒性评价及干预奠定了理论基础。
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