【摘 要】
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目的:探讨邻苯二甲酸双（2-乙基己基）酯（Bis（2-ethylhexyl）ortho-phthalate,DEHP）和铅（Pb）联合慢性染毒对小鼠学习记忆能力及APP通路的影响,并探究一种或两种环境污染物低剂量慢性暴露对神经元退行性病变指标的影响及机制。方法:将128只2月龄健康雄性昆明种小鼠作为研究对象,体重（20±2）g,将小鼠随机分为:（1）正常对照组;（2）Pb组:250 mg/L;（3
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目的:探讨邻苯二甲酸双（2-乙基己基）酯（Bis（2-ethylhexyl）ortho-phthalate,DEHP）和铅（Pb）联合慢性染毒对小鼠学习记忆能力及APP通路的影响,并探究一种或两种环境污染物低剂量慢性暴露对神经元退行性病变指标的影响及机制。方法:将128只2月龄健康雄性昆明种小鼠作为研究对象,体重（20±2）g,将小鼠随机分为:（1）正常对照组;（2）Pb组:250 mg/L;（3）DEHP单独染毒组:16.5mg/kg,33mg/kg,66mg/kg;（4）DEHP+Pb联合染毒组:16.5mg/kg+250 mg/L,33 mg/kg+250 mg/L,66 mg/kg+250 mg/L。共8组,每组8只。对小鼠饲料染毒DEHP并在饮用水中添加乙酸铅染毒12周和24周。每日记录小鼠体重及观察小鼠状态、呼吸、毛色及精神状态记录进食量和饮水量;在第12周和第24周进行Morris水迷宫实验、避暗实验、跳台实验检测小鼠行为学变化,行为学检测结束后一天处死实验小鼠,取小鼠大脑、肝脏、脾脏和肾脏并进行称量,所得重量与体重相比,计算出脏器系数,用ELISA法测定小鼠脑组织中α、β-分泌酶活性及s APPα与Aβ1-40含量,比较12周和24周不同组别小鼠各项检测指标变化。蛋白印迹实验测定ADAM10及BACE1蛋白的表达情况。结果:1.一般状态观察:各组小鼠背毛有光泽,小鼠口、眼、鼻中无异常分泌物,呼吸平稳,大小便正常,体重上升,形态肥钝,运动能力有所下降。出现部分小鼠打架现象,在染毒期间内未出现小鼠死亡。小鼠每日进食量、饮水量指标进行组间比较,无统计学差异（P＞0.05）,对染毒12周所有小鼠体重进行组间比较,有统计学差异（P＜0.05）,染毒24周各组小鼠增重速度下降,各剂量DEHP单独、联合暴露组实验结束后体重高于正常对照组（P＜0.05）;增重量高于CT组（P＜0.05）。在同剂量比较中,实验结束体重、增重量无统计学差异（P＞0.05）。小鼠脏器系数指标组间比较结果显示随DEHP剂量升高,脑组织和肝脏重量逐渐变轻,高剂量DEHP单独及联合暴露组与对照组相比存在统计学差异（P＜0.05）。2.行为学检测:1)Morris水迷宫实验结果显示:在各组定位导航实验与空间探索实验测试结果表明,对照组有较强的学习能力,经过训练,游泳轨迹多集中在目标现象,但DEHP染毒组学习能力较差,游动轨迹漫无目的,没有规律性,且高剂量DEHP组目标象限停留时间、穿台次数减少,现象明显（P＜0.05）。12周与24周的各染毒组随着DEHP剂量增加小鼠空间学习能力受到的损害更加严重,可导致空间记忆能力障碍,目标象限路程占总路程百分比降低,目标象限游泳时间缩短,潜伏期增加（P＜0.05）,24周小鼠表现比12周小鼠更为严重;2)避暗和跳台实验结果显示:与CT组比较,Pb组、高剂量DEHP单独及联合组小鼠实验错误次数增加、总潜伏期时间缩短（P＜0.05）,实验结果显示小鼠对电刺激记忆时间短,记忆模糊。3.生化指标:与正常对照组比较,DEHP组和DEHP联合染毒组随剂量增加,α-分泌酶活性、s APPα含量降低,β-分泌酶活性、Aβ1-40明显增高（P＜0.05）,24周小鼠表现比12周小鼠更为明显（P＜0.05）,在α、β-分泌酶活性及Aβ1-40的含量测定中两者存在交互作用（P＜0.05）。蛋白印迹实验:与对照组比较,DEHP单独及联合染毒组小鼠脑组织中ADAM10表达水平降低（P＜0.05）,BACE1表达水平上升（P＜0.05）。结论:1.DEHP单独和联合铅慢性染毒均引起小鼠体重增加。2.DEHP慢性染毒可以引起小鼠学习记忆障碍,随DEHP剂量的增加,对记忆能力的影响越大。3.DEHP联合铅慢性染毒引起小鼠学习记忆能力障碍和APP酶解通路的改变,在α、β-分泌酶活性及Aβ1-40的含量测定中两者存在交互作用。
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