精神分裂症(Schizophrenia)是一种常见的精神疾病,据世卫组织估计,全球精神分裂症的终身患病率大概为3.8~8.4‰,美国研究显示该病终生患病率达13‰,据2002年我国卫生部的通报,我国精神分裂症患病率达6.2‰,该病病因复杂,到目前为止仍未完全阐明其原因。经调查青壮年多患此病,通常表现为思维、情感、感知、意志行为等多方面的障碍,精神活动与内心体验和周围环境不协调,脱离现实。一般存在无意识障碍和明显的智能障碍,可有注意、工作记忆、抽象思维和信息整合等方面认知功能损害,病程多迁延,反复发作,部分患者发生精神活动衰退和不同程度社会功能缺损[1-2]。药物治疗仍然是目前首选的治疗措施,盐酸鲁拉西酮与安慰剂相比,对于精神分裂症患者有明显疗效。盐酸鲁拉西酮在治疗精神分裂症方面不存在性别、年龄、人种的差异,且治疗效果显著。而对于双相情感障碍,盐酸鲁拉西酮组单药治疗时,与安慰剂相比具有显著差异性;作为锂或丙戊酸钠的辅助药物治疗双相情感障碍时,虽然数据未进行统计分析,但相关报道已证明其有效性,盐酸鲁拉西酮受到临床的青睐,本品的开发具有广阔的前景[3]。盐酸鲁拉西酮是新的分子实体,是由日本住友制药公司开发的一种非典型抗精神病药物,已于2010年10月在美国上市销售[4]。日本住友制药有限公司最先以消旋1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(消旋体)、(3a R,4S,7R,7a S)-7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑为主要原料,经过三步亲核取代反应得到消旋的鲁拉西酮,然后进行手性拆分得到光学纯的鲁拉西酮[5]。基于日本住友制药有限公司有关手性合成和拆分的研究,2011年天津药物研究院申请的专利CN102731512A[6]报道了鲁拉西酮中间体及鲁拉西酮的制备方法,同时印度兰伯西实验室有限公司(Ranbaxy Laboratories Limited)2012年也申请了相关的专利WO2012107890A2[7],但都在鲁拉西酮阶段进行手性拆分,得到光学纯的鲁拉西酮。2001年日本住友制药有限公司在1,2-环己烷二甲醇阶段进行手性拆分,得到(1R,2R)-环己烷二甲醇,避免了手性拆分收率低,溶剂消耗大等缺点。用化学拆分的方法获得光学纯的鲁拉西酮有很多缺点,正如专利US5532372所述,最高收率仅达到50%,收率较低;拆分试剂消耗大,成本较高。因此以手性(1R,2R)-环己烷二甲醇为起始原料合成盐酸鲁拉西酮,是一条简易可行的合成路线。本论文采用光学纯度的(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇为起始原料,按照自行设计的合成路线,进行盐酸鲁拉西酮的合成。目的:采用手性原料合成盐酸鲁拉西酮,有效控制光学异构体的含量,优化合成工艺,得到高纯度的盐酸鲁拉西酮,利用熔点,红外,质谱,核磁,单晶衍射手段对盐酸鲁拉西酮结构进行确认。方法:鲁拉西酮可以分割成片段1,片段2和片段3。片段1可以由(3a R,4S,7R,7a S)-7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮得到;片段2可以由1,2-环己烷二甲醇的衍生物引入到鲁拉西酮中;片段3是杂环物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑。通过化学反应把片段1、2和3组合起来,得到鲁拉西酮,与盐酸成盐得到盐酸鲁拉西酮。采取的技术路线:光学纯的(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇(SM1)经由甲基磺酰氯进行磺酰化反应得到(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(INT1)。INT1与3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑(SM2)可以发生两次亲核取代反应,得到(3a R,7a R)-4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2,1’-哌嗪]甲磺酸盐(INT1)。再与(3a R,4SR,7a S)-7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(SM3)反应得到鲁拉西酮,最后与盐酸成盐得到盐酸鲁拉西酮。结果:1熔点:265℃~275℃2红外吸收光谱(IR),IR cm-1:3064.99,1562.39,1504.53,777.34,740.69,证明了分子中有苯环存在。IR cm-1:2258.72,证明了分子以盐酸盐存在。3高分辨质谱数据M+H峰:493.26318,与盐酸鲁拉西酮分子量吻合。4核磁共振氢谱(1H-NMR)中有16组峰,与盐酸鲁拉西酮结构中36个质子相对应;核磁共振碳谱(13C-NMR)证明了盐酸鲁拉西酮分子中的28个碳原子,其中仲碳15个,叔碳8个,季碳5个,每个碳原子的归属与盐酸鲁拉西酮分子中各个碳相吻合。5单晶X-衍射图谱证明盐酸鲁拉西酮的分子中含有6个手性中心,确证了其绝对构型,同时证明了鲁拉西酮分子与HCl按1:1摩尔比成盐。结论:优化出最佳合成工艺,制备出了高纯度的盐酸鲁拉西酮,通过熔点,红外,质谱,核磁,单晶衍射手段确认了盐酸鲁拉西酮结构。