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Hippo信号通路是一条进化上保守的信号通路,它在器官大小调控、促进组织稳态和调控肿瘤发生发展等方面具有重要作用。在哺乳动物中,经典Hippo信号通路核心成员包括激酶Mst1/2,Lats1/2以及下游效应子Yap/TAZ。近年来的研究表明,Hippo信号通路关键激酶Mst1/2在调控T细胞增殖、迁移、分化以及促进吞噬细胞清除病原体、调节炎症发生等方面扮演关键角色。在天然免疫系统中,巨噬细胞需要产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)作为杀菌介质以抵御病原体感染。然而ROS的过量积累或无法有效清除则会使DNA、蛋白或脂类氧化受损,造成细胞衰老加速和细胞凋亡。目前,人们对非免疫细胞抵御氧化损伤已经有一定了解,但针对免疫细胞特别是巨噬细胞抵御氧化应激损伤的机制并不十分清楚。本研究我们发现与野生型相比,Mst1/2缺失(cDKO)的巨噬细胞中ROS水平和细胞凋亡比例都显著增加,并且用抗氧化剂NAC处理则能被明显缓解。随后我们发现,巨噬细胞中Mst1/2能够感应胞内ROS的产生并被激活并迁移至线粒体外膜,这暗示Mst1/2可能直接参与了氧化应激过程的调控,但Mst1/2调节巨噬细胞氧化应激的具体机制仍不清楚。我们发现巨噬细胞中抗氧化转录因子Nrf2具有较高表达;进一步的研究证实在cDKO巨噬细胞中几种Nrf2下游基因如Gclc、Gclm、Ho-1和Nqo1的表达都出现显著下调,并且Nrf2缺失的巨噬细胞表现出与cDKO巨噬细胞同样的缺陷,这进一步证实Nrf2很可能是Mst1/2的下游调节因子。综上所述,我们发现,Mst1/2缺失后无法有效清除ROS和维持氧化还原稳态从而更容易导致细胞凋亡,而野生型巨噬细胞中Mst1/2能够感应胞内ROS并通过调节Nrf2及其下游基因使之被清除,从而维持自身氧化还原稳态。