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本论文工作首先综述了药物制剂的发展历程,着重介绍了缓释技术当前研究的三大体系--水凝胶体系、纳米微米颗粒胶囊体系和药物细纤维体系,在详细介绍了三大体系的制作原理和代表性的研究成果后,详细介绍制备超细纤维的技术--高压静电纺丝技术,并对高压静电纺丝技术的工作原理、形成超细纤维的影响因素以及应用领域进行了详细的介绍,重点讨论了用该技术制备的超细药物纤维的研究进展,结合当前的研究进展以及本课题组的研究背景,利用高压静电纺丝这一前沿技术,以在人体内可被降解的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)纤维素衍生物材料药物载体,成功制备了具有肠靶向释药功能的红霉素/HPMCP超细药物缓释体系和具有磁定向性释药功能的HPMCP/吲哚美辛超细药物体系,并详细研究了各种药物纤维的释药机理和影响释药性能的条件。
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)尽管是一种制药工业上常用的肠胞衣材料,但是其超细纤维形态还没有报道,因此本论文首先用高压静电纺丝技术成功制备了HPMCP超细纤维,探讨了各种因素对所得纤维形态的影响,重点研究了高分子溶液的浓度、纺丝所用的电压以及所用混合溶剂的不同配比等条件的影响,得到了高压静电纺丝技术制备HPMCP超细纤维的基本规律一一通过改变高分子溶液的浓度、纺丝所用的电压以及所用混合溶剂的不同配比可以控制所得HPMCP超细纤维的形态。体积比为1:1的无水乙醇与二氯甲烷做混合溶剂、电压为30kV的纺丝条件下,可以连续纺丝HPMCP的浓度范围为7wt%~16wt%。溶液浓度为7wt%时,纤维形态为珠状;浓度8wt%以上,得到表面光滑的圆柱状纤维。同时随着纺丝溶液浓度的增大,所得纤维的平均直径逐渐增大。随着电压的增大,所得纤维的平均直径呈下降的趋势。此外,随着混合溶剂中二氯甲烷体积分数的增大,所得纤维的平均直径先增大后减小,无水乙醇与二氯甲烷体积比为1:1和1:2时,所得纤维的直径分布相对集中。
在详细研究了影响HPMCP超细纤维的制备后,以HPMCP为载体,红霉素为模型药物,用高压静电场纺丝技术制备了具有肠靶向性释药功能的超细含药纤维,并对含药纤维的形态、在不同人体环境(人工肠液和人工胃液)中的释药机理、释药性能的影响因素进行了深入的探讨。在人工胃液中,由于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的不溶性且药物主要是被包埋在纤维内部,药物主要是通过在胃液中的渗透扩散被释放,由于红霉素自身的性能影响,其在人工胃液中的释药速度非常缓慢,从而避免了其在人工胃液中的损失而具有了肠定向释药功能,而在人工肠液中,药物的释放过程呈现出一级动力学,归咎于纤维素在人工肠液中的一级动力学溶解,超细纤维的平均直径对药物释放过程有很大的影响,随着纤维平均直径的增大,无论在胃液还是肠液,药物的释放速度变慢,相同时间释药量减少,释药的时间延长。因此,电场纺丝技术制备的HPMCP/红霉素超细纤维,能够将红霉素药物定向缓慢释放在人体肠部。
基于超细药物纤维良好的缓释性能,结合磁靶向性药物控释技术当前的研究进展,用高压静电纺丝技术制备了具有磁定向性的超细HPMCP/吲哚美辛控释体系,并详细研究了药物、磁性粒子对所得纤维形态的影响以及各种体系的释药原理。由于药物能溶解在所用载体的溶液中,纺丝后药物主要是以无定型形态被均匀包埋在纤维内部,而磁性纳米四氧化三铁,由于其不溶性,只能分散在高分子中,纺丝后其能较均匀地分散在所得超细纤维中;磁性粒子对药物纤维的释药性能并没有影响,对于HPMCP/吲哚美辛体系,在碱性环境下,药物一级动力学释放还是依靠HPMCP一级动力学溶解。