硫化砷对NHL细胞株作用机制的研究及复发难治性NHL的治疗观察

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淋巴瘤是当代社会十大恶性肿瘤之一,它起源于淋巴结和淋巴组织,按病理组织学改变可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma, NHL)两大类,HL预后较好,治疗主要以化疗联合放疗为主,而NHL以其错综复杂的异质性而有着互不相同的生物学行为,根据其细胞来源可分为B和T细胞淋巴瘤。大部分NHL(85-90%)属于前体或成熟B细胞淋巴瘤,而前体和成熟T细胞淋巴瘤却占据着不到15%的比例。其中Burkitt淋巴瘤和T细胞淋巴瘤都是高度侵袭性淋巴瘤,临床发展迅速,预后较差,目前R-CHOP方案及其他常用的联合化疗方案难以达到满意的缓解率,因此对于它们的治疗仍需要更有效的药物。硫化砷是中国传统中药雄黄的主要有效成分,上世纪90年代发现了我国传统中药雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的特殊疗效,随后学者们进行了以雄黄、青黛为主要成分的复方黄黛片包括基础研究、Ⅱ期临床研究及Ⅲ期临床研究的系列研究,而且也证明复方黄黛片治疗APL的疗效显著、可靠,并具备良好的安全性。并且与三氧化二砷(As2O3, ATO)相比,以其可经口服的独特优点而广泛地应用于APL患者。近些年来随着联合化疗及利妥昔单抗(anti-CD20monoclonal antibody,美罗华)的应用,NHL尤其是B细胞NHL的预后得到了明显的提高,而T细胞淋巴瘤尤其是诸如周围T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)仍以其易复发、难治的特点有着极低的缓解率和(或)治愈率,有研究表明PTCL患者在应用以蒽环类为基础的联合化疗后中位生存期仅为20-30个月,而4-5年存活率仅为28%-38%。而包括滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)和边缘带淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL)等在内的惰性淋巴瘤虽然对初始化疗有着较高的反应率,但是它们对接下来的序贯化疗反应性很低。目前对于复发及难治性侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤来说,其治疗仍然仅限于依赖患者之前使用过的化疗方案、一般情况、经济能力和临床医师的用药经验等,仍缺乏统一的一线方案。因此近些年来,大量的临床及基础研究都在紧锣密鼓地进行着以期能临床治愈复发难治性NHL。有关三氧化二砷对非霍奇金淋巴瘤的临床报道尚见,而硫化砷(As2S2)对非霍奇金淋巴瘤的作用尤其是对于分别来源于B和T细胞的淋巴瘤的实验研究却鲜有提及,本研究旨在研究探讨硫化砷(As2S2)对NHL(T细胞和B细胞)增殖和凋亡的影响,对比不同来源淋巴瘤细胞株对硫化砷作用的敏感性,并分别对淋巴瘤凋亡相关基因进行定量测定,初步探讨硫化砷对淋巴瘤细胞株作用的机制,为进一步完善淋巴瘤的治疗提供理论依据。同时本研究收集相关复发难治性NHL临床资料,并进行相关数据分析,以期为指导治疗复发难治性NHL提供更多的临床参考。第一部分:硫化砷(As2S2)对非霍奇金淋巴瘤细胞株影响及机制的研究目的:本研究旨在探讨我国传统中药雄黄的主要成分——硫化砷(As2S2)分别对B淋巴瘤细胞株Raji口T淋巴瘤细胞株Jurkat的抑制增殖和诱导凋亡的作用及其机制。材料与方法:1.细胞株的培养2.As2S2干扰NHL细胞株后CCK-8法测定细胞增殖能力和流式细胞术法测量细胞凋亡率3.提取RNA,进行逆转录和实时定量聚合酶链式反应(Real-time PCR, RT-PCR)4.统计学分析结果:1.As2S2可抑制Raji和Jurkat的增殖,其作用具有时间和浓度依赖性,尤其能较早较快地抑制Raji的增殖。3u M As2S2作用24h后Raji即达到47.64%的抑制率,作用72h后达到抑制率高峰(89.45%),而Jurkat要达到48.11%的抑制率需要40μM As2S2作用24h,并且50μM As2S2作用于Jurkat72h的抑制率也只有75.69%。2.As2S2可促进Raji和Jurkat凋亡,其作用具有时间和浓度依赖性,尤其能较早较快地促进Raji凋亡。4μM As2S2作用于Raji48h时凋亡率为52.50%,而30μM As2S2作用于Jurkat72h才能达到相同程度的凋亡率(53.93%)。3.As2S2可改变细胞内凋亡相关基因(BAX, Bcl-2, Bcl-xl, c-Myc, PIM)的表达量,Raji和Jurkat基因的改变不一致。结论:1.As2S2能够抑制B和T淋巴瘤细胞株增殖,其作用具有时间和浓度依赖性,B淋巴瘤细胞株较T淋巴瘤细胞株对As2S2更敏感。2.As2S2能够诱导B和T淋巴瘤细胞株凋亡,其作用具有时间和浓度依赖性,B淋巴瘤细胞株较T淋巴瘤细胞株对As2S2更敏感。3.As2S2能够抑制B和T淋巴瘤细胞株增殖并诱导其凋亡的机制可能与提高或降低细胞内凋亡相关基因的表达量,激活相关的凋亡途径有关。第二部分复发难治性非霍奇金淋巴瘤的治疗目的:通过对临床病例资料进行分析,对比不同复发难治性非霍奇金淋巴瘤治疗方案的疗效及其不良反应。方法:回顾性分析就诊于山东省立医院的33例临床诊断为复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者,分析其不同的方案选择,比较其疗效和相关不良反应,并随访生存时间,SPSS17.0统计学软件进行统计学分析。结果:1.前体淋巴组织肿瘤组、成熟B细胞肿瘤组及成熟T细胞和NK细胞肿瘤组三组病例的生存曲线无统计学差异(P>0.05)。2.前体淋巴组织肿瘤组病例中应用了E-CHOP、auto-HSCT、VPLT、VILP、 ESHAP、Hyper-CVAD、微移植、预防性腰穿和鞘内注射等方案可获得较高的缓解率及较长的生存时间。在成熟B-细胞淋巴瘤病例中应用R-DICE、 RiPAD+C、吉西他滨+奥沙利铂、R-hyperCVAD(A)(?)(B)交替使用、自体造血干细胞移植、E-CHOP、ESHAP、FMD、VP+MTX+亚砷酸、VALP、COTP、 COBP、DVD、CTHP、VIDP等方案之后可获得较高的缓解率及较长的生存时间。而对于成熟T-细胞和NK细胞肿瘤的病例,目前我院尚无推荐的治疗方案。3.在治疗复发难治性NHL病例中应充分考虑个体化治疗原则。结论:1.前体淋巴组织肿瘤、成熟B细胞肿瘤及成熟T细胞和NK细胞肿瘤的生存时间无差异,这可能与复发难治性淋巴瘤患者本身复发难治的特点有关。2.临床二线化疗方案及自体造血干细胞移植等有可能提高复发难治性NHL的临床缓解率。3.个体化治疗原则在复发难治性NHL的治疗中起着至关重要的作用。
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